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丁型肝炎病毒感染

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丁型肝炎病毒(HDV,hepatitisd virus)是一种缺陷RNA病毒,必须有HBV或其他嗜肝DNA病毒(如WHV)的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。但在细胞核内的HDVRNA则无需HBV的辅助而能自行复制HDV定位于肝细胞核和细胞浆内,在血液中由HBsAg所包被,形成35~37nm颗粒。HDV呈球形,基因组由一条单股环状闭合负链RNA组成,内含1'780个核苷酸。黑猩猩和美洲土拨鼠为易感动物。HDV可与HBV同时感染人体,也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时,HDv感染亦随之而结束。

(一)丁型肝炎病毒感染的潜伏期

甲型肝炎潜伏期平均为30d(5~45d);乙型肝炎潜伏期平均为70d(30~180d);丙型肝炎潜伏期平均为50d(15~150d);戊型肝炎潜伏期平均40d(10~70d);丁型肝炎的潜伏期尚未确定,可能相当于乙型肝炎的潜伏期。

(二)急性丁型肝炎病毒感染急性黄疸型肝炎临床表现的阶段性较为明显,可分为3期,总病程的2~4个月。典型病例的f临床表现如下:

1.黄疸前期起病急,有畏寒、发热、全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、呕吐、腹痛、肝区痛、腹泻、尿色逐渐加深,至本期末呈浓茶状。少数病例以发热、头痛、上呼吸道症状等为主要表现。本期持续1~2ld,平均5~7d。

2.黄疸期

自觉症状可有所好转,发热减退,但尿色继续加深,巩膜、皮肤出现黄染。约于2周内达高峰。可有大便颜色变浅、皮肤瘙痒、心动徐缓等梗阻性黄疸表现。肝肿大至肋下1~3cm,有充实感,有压痛及叩击痛。部分病例有轻度脾肿大。本期持续2~6周。

3.丁型肝炎病毒感染恢复期黄疸逐渐消退,症状减轻以至消失,肝、脾回缩,肝功能逐渐恢复正常。本朝持续2周至4个月,平均1个月。

急性乙型肝炎起病较慢,常无发热,在黄疸前期免疫复合物病(血清病)样表现如皮疹、关节痛等较急性甲型肝炎常见。其他表现与甲型肝炎相似,但部分病例可转变为慢性秆炎。

丙型肝炎表现与乙型肝炎相似而较轻,黄疸发生率及转氨酶升高程度较乙型肝炎为低,但慢性型发生率很高,至少有50%患者转为慢性。

急性丁型肝炎病毒感染表现为两种形式:

①与HBV同时感染。临床表现与急-性乙型肝炎相似,恢复后仅5%以下转为慢性。

②在HBV感染基础上重叠感染(super-infection)HDv。急性丁型肝炎病毒感染重叠HBV感染时则病情往往加重,容易转变为重型肝炎,-恢复后约70%转为慢性。

急性戊型肝炎临床表现与甲型肝炎相似,但淤胆症状较常见,病情较严重,尤其是妊娠后期合并戊型肝炎者,容易发展为重型肝炎。HBV感染者重叠感染HEV或HCV对也容易发展为重型肝炎。

急性无黄疸型肝炎可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种,是一种轻型的肝炎,由于无黄疸而不易被发现,而发生率则远高于黄疸型,成为更重要的传染源。

(三)慢性肝炎慢性肝炎仅见于乙、丙、丁3型肝炎。

1.轻度慢性肝炎过去称为慢性迁延性肝炎。急性肝炎迁延半年以上,反复出现疲乏、头晕、消化道症状、肝区不适、肝肿大、压痛,也可有轻度脾肿大。少数患者可有低热。肝功能显示血清转氨酶反复或持续升高。肝活检仅有轻度肝炎病理改变,也可有轻度纤维组织增生,病程迁延可达数年。病情虽有波动,但总的趋势是逐渐好转以至痊愈。只有少数转为中度慢性肝炎(轻型慢性活动性肝炎)。

2.中度慢性丁型肝炎病毒感染病程超过半年,各项症状(消化道症状如厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等;神经症状如乏力、萎靡、头晕、失眠及肝区痛等)明显,肝肿大,质地中等以上,可伴有蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张或肝病面容,进行性脾肿大,肝功能持续异常,尤其是血浆蛋白改变,肝脏纤维化指标升高,或伴有肝外器官损害,自身抗体持续升高等特征。肝活检有轻型慢性活动性肝炎的病理改变。

3.重度慢性丁型肝炎病毒感染除上述临床表现外,还具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。

(四)重型丁型肝炎病毒感染(hepatitis gravis)本型约占全部病例的0.2%~0.5%,但病死率甚高。所有5型肝炎病毒感染均可导致重型肝炎。

1.急性重型丁型肝炎病毒感染亦称暴发型肝炎(fulminant hepatitis),发病多有诱因,如起病后未适当休息、营养不良、嗜酒或服用损害肝脏药物、妊娠或合并感染等。起病lOd以内出现,黄疸迅速加深,肝脏迅速缩小,有出血倾向,中毒性鼓肠,腹水迅速增多,有肝臭、急性肾功能不全(肝肾综合征)等不同程度的肝性脑病。后者早期表现为嗜睡、性格改变、烦躁和谵妄,后期表现为不同程度的昏迷、抽搐、锥体束损害体征、脑水肿和脑疝等。病程不超过三周。

2.亚急性重型肝炎

亦称亚急性肝坏死。急性黄疸型肝炎起病lOd以上而出现上述症状者,属于此型。肝性脑病在此型中多出现于疾病的后期。本型病程较长,可达数月,容易发展为坏死后肝硬化。

3.慢性重型肝炎亦称慢性肝炎亚急性肝坏死。表现同亚急性重型肝炎,但有慢性活动性肝炎或肝硬化病史、体征及肝功能损害。

(五)淤胆型丁型肝炎病毒感染亦称毛细胆管炎型肝炎,主要表现为较长期(2~4个月或更长)肝内梗阻性黄疸,如皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝肿大和梗阻性黄疸的化验结果。与肝外梗阻性黄疸不易鉴别。

(六)特殊人群肝炎的表现

1.小儿丁型肝炎病毒感染的特点

由于小儿免疫反应较低,感染肝炎病毒后多不表现症状而成为隐性感染,在感染HBV后则容易成为无症状HBsAg携带者。有症状者一般表现较轻。以无黄疸型或迁延性肝炎为主。

2.老年丁型肝炎病毒感染的特点

老年人感染肝炎病毒后发病率较其他年龄组为低,但临床上却有下列特点:黄疸发生率高,黄疸程度较深,持续时间较长;淤胆型较多见,合并症较多;重型肝炎比例高,因而病死率也较高。

3.妊娠期丁型肝炎病毒感染的特点妊娠期肝脏负担加重,感染肝炎病毒后症状较重,尤其以妊娠后期为严重,其特点为:消化道症状较明显,产后大出血多见,重型肝炎比例高,因而病死率也较高,可对胎儿有影响(早产、死胎、畸形)。妊娠合并戊型肝炎时病死率可高达30%以上。妊娠期合并乙型肝炎时,胎儿受传染的机会特别大。

丁型肝炎病毒感染的发病机制还未完全阐明。多数学者认为,复制状态的HDV似与肝损害有密切关系。因为:①体外实验证明,高水平表达的HDAg对HeLa细胞和Hep-G2细胞有直接的细胞毒作用;②组织学所见主要是肝细胞浆退行性变和嗜酸性变而无炎症细胞浸润;③免疫抑制剂对HDV所引起的肝损害无影响;④几乎所有HDV感染都发展成慢性。但最近研究提示,免疫应答也可能是HDV导致肝损害的主要原因。因为:①丁型肝炎病毒感染者肝脏中的HDAg表达程度与肝病活动程度无关;②在慢性HBV和HDV感染中,肝组织中T细胞浸润极其相似;③在慢性丁型肝炎病毒感染患者体内发现一种肝肾微粒体自身抗体,与自身免疫性慢性活动性肝炎患者体内存在的抗体极为相似。

(一)丁型肝炎病毒感染的流行病学资料食物或水型流行爆发,起病前曾进食未煮熟海产品如毛蚶、蛤蜊等,儿童发病多见,以及秋、冬季节高峰,皆有利于甲型肝炎的诊断。但散发性病例则不足以排除甲型肝炎。有与乙型肝炎患者或HBsAg携带者密切接触史或多个家庭成员病史,特别是出生于HBeAg阳性母亲的婴幼儿,对乙型肝炎诊断有参考意义。对有输血或血浆史的肝炎患者,应考虑丙型肝炎的可能。持续性水型流行爆发或中年以上的急性肝炎患者,应考虑戊型肝炎的可能。

(二)丁型肝炎病毒感染的临床诊断

1.急性肝炎起病急,有畏寒、发热、纳差、恶心、呕吐等黄疸前期。

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丁型肝炎病毒感染的治疗概要:

丁型肝炎病毒感染治疗原则均以足够的休息、营养为主,辅以适当药物。急性丁型肝炎病毒感染以一般及支持疗法为主。慢性肝炎的治疗还需要进行对症和抗病毒治疗。中度和重度慢性丁型肝炎病毒感染应加强护肝治疗。重型丁型肝炎病毒感染可通过一般和支持治疗或对症治疗等方法治疗。

丁型肝炎病毒感染的详细治疗:

丁型肝炎病毒感染目前还缺乏可靠的特效治疗方法,各型肝炎的治疗原则均以足够的休息、营养为主,辅以适当药物,避免饮酒、过劳和损害肝脏药物。各临床类型肝炎的治疗重点则有所不同。

(一)急性丁型肝炎病毒感染以一般及支持疗法为主。应强调早期卧床休息,至症状明显减退,可逐步增加活动。初感染的急性黄疸型肝炎患者,于隔离期(甲型肝炎至起病后 3周,乙型肝炎至HBsAg阴转,丙型肝炎至HCVRNA阴转,戊型肝炎至发病后2周)满,临床症状消失,血清总胆红素在17.1,μmol/L以下。 ALT在正常值2倍以下时可以出院。但出院后仍应休息1~3个月,恢复工作后应定期复查1~3年。

丁型肝炎病毒感染患者的饮食宜清淡。热量足够,蛋白质摄入争取达到每日1~1.5g/kg,适当补充维生素B族和C,进食量过少者可由静脉补充葡萄糖及维生素C。不强调高糖和低脂肪饮食。

条件具备时,急性丙型肝炎还应进行抗病毒治疗。早期应用干扰素可取得较高疗效。重组白细胞干扰素(recombinant interferon)a1、02a、02b,及类淋巴母细胞干扰素aNl的剂量为300万U,隔日皮下或肌内注射,3~6个月为一疗程。疗程结束后近期疗效(ALT复常,HCVRNA阴转)可达70%,随访6个月后远期疗效约为50%。复发时可以再用。丙型肝炎患者加用利巴韦林(ribavirin,病毒唑)口服。800~1000mg/d,可增强疗效。

(二)轻度慢性丁型肝炎病毒感染除一般及支持疗法以外,慢性肝炎的治疗还需要进行对症和抗病毒治疗。

1.对症治疗丁型肝炎病毒感染患者无需绝对卧床休息,宜用动静结合的疗养措施。处于活动期的患者,应以静养为主;处于静止期的患者,可从事力所能及的轻工作。症状消失,肝功能正常3个月以上者,可恢复其原来的工作,但仍需随访1~2年。

应适当进食较多的蛋白质,避免过高热量饮食,以防止肝脏脂肪变性。也不宜进食过多的糖,以免导致糖尿病。

对症治疗丁型肝炎病毒感染包括降低转氨酶制剂,如联苯双酯、垂盆草、齐墩果酸等,具有非特异性降低ALT的作用。这些降酶药物虽然可能具有护肝的作用,但停药后容易产生ALT反跳,故在显效后应注意逐渐停药。

一般的非特异性护肝药物,主要包括维生素类(B族、C、E、K等),促进解毒功能药物如葡醛内酯(肝泰乐)、还原型谷胱甘肽 (glutathione,TAD)、维丙胺、硫辛酸等,促进能量代谢药三磷酸腺苷(ATP)、促进蛋白质合成药物(肝安、水解蛋白等)以及改善微循环药物(丹参、低分子右旋糖酐等)可作为辅助治疗,但宜精简,避免使用过多药物。

特异性免疫增强剂可试用特异性抗-HBV免疫RNA。非特异性免疫增强剂可选用胸腺肽、胸腺素等。

2.抗病毒治疗丁型肝炎病毒感染

(1)干扰素:慢性乙型肝炎时干扰素使用的指征为:①l-B3V在活动性复制中;②肝炎处于活动期;③HBVdNA血浓度低;④抗-HBc-IgM阳性。使用干扰素治疗时剂量应偏大(300万~600万U、次),疗程应偏长(6个月~1年)。干扰素一般仅能抑制HBV复制,使HBeAg和HBVdNA 转阴,而难以使HBsAg转阴。慢性丙型肝炎时干扰素使用的方法同急性丙型肝炎,但疗程应延长至6~l2个月,同时加用利巴韦林800-1000mg/d 口服。

使用干扰素要注意适应证和禁忌证。丁型肝炎病毒感染患者年龄不宜过小或过大,一般以10~60岁为宜,有心、肝、肾代偿功能不全者不宜使用。开始使用前应先作详细体检和化验检查。疗程第一、二周要密切观察不良反应,以后每月复查肝功能和血常规。白细胞减少时应给予提高白细胞药物。肝硬化失代偿期为禁忌证。

(2)核苷类似物

1)拉米夫定(1amlvudine,3TC,TM):主要通过抑制HBVdNA逆转录酶的活性及抑制共价闭合环。DNA(covalently Closed circledNA,cccDNA)的合成而抑制HBVdNA的合成。它不抑制腺粒体DNA和骨髓,无直接调节免疫作用,因而基本上无不良反应。据初步资料,和对照组比较,口服拉米夫定100mg/d,约2周内平均血清HBV-DNA水平下降90%以上。采用斑点杂交法检测,服药12周后血清HBVdNA 阴转率可达85%~100%。服药52周后肝组织学改变明显优于对照组。长期(6个月以上)用可使HBVdNA发生YMDD变异(HBVP基因第741位核苷酸的A—G点突变)而产生耐药性,出现HBVdNA反跳。停药后大部分丁型肝炎病毒感染病人在4周内HBVdNA恢复至治疗前水平。但再次给药仍然有效。

2)其他核苷类似物:新的核苷类似物泛昔洛韦(famciclovir,famvir)、adefovirdip正在进行第一期和第二期临床试验。初步结果表明,这些药物对病毒复制具有短暂的抑制作用。

3.单磷酸阿糖腺苷:小剂量[7mg/kg·d)]肌内注射,疗程25d,对HBeAg或HBVDNA阴转率可达30%~50%。但对神经肌肉系统的不良反应较大。

(三)中度和重度慢性丁型肝炎病毒感染除上述治疗以外,应加强护肝治疗,包括定期输注入血清白蛋白和血浆,其剂量和疗程视血液内白蛋白浓度而定。免疫调节药物也可适当选用,如注射IL一2、自体LAK细胞回输等。在其他疗法当中,可试用猪苓多糖注射液(并用乙肝疫苗)、山豆根注射液、香菇多糖注射液等。

(四)重型丁型肝炎病毒感染

1.丁型肝炎病毒感染的一般和支持疗法

患者应绝对卧床休息,密切观察病情。尽可能减少饮食中的蛋白质。以控制肠内氨的来源。进食不足者,可静脉滴注10%~25%葡萄糖溶液,补充足量维生素B、C及K。静脉输入人血浆白蛋白或新鲜血浆。注意维持水和电解质平衡。

2.丁型肝炎病毒感染的对症治疗

(1)出血的防治:使用足量止血药物,输入新鲜血浆、血液、血小板或凝血酶原复合物等。可用雷尼替丁(ranitidine)防止消化道出血。如发生DIC,可考虑静脉滴注丹参注射液或低分子右旋糖酐等以改善微循环。

(2)肝性脑病的防治

1)氨中毒的防治:低蛋白饮食;口服乳果糖30~60ml,d,以酸化及保持大便通畅;口服诺氟沙星以抑制肠道细菌;静脉滴注乙酰谷酰胺以降低血氨。

2)恢复正常神经递质:左旋多巴在大脑转变为多巴胺后可取代羟苯乙醇胺等假性神经递质,从而促进苏醒。剂量2~5g/d鼻饲或灌肠,静脉滴注200~600mg/d,有一定效果。

3)维持氨基酸平衡:含有多量支链氨基酸和少量芳香氨基酸的混合液(如肝安)静脉滴注,可促进支链氨基酸通过血脑屏障,而减少芳香氨基酸进入大脑。每日滴注肝安250~500ml.疗程14~21d,对慢性重型丁型肝炎病毒感染疗效较好。

4)防治脑水肿:应及早使用脱水剂,如甘露醇和呋塞米(速尿),必要时可两者合用,以提高疗效,但须注意维持水和电解质平衡。

(3)丁型肝炎病毒感染患者继发感染的防治:继发胆系感染时应使用针对革兰阴性的抗生素,自发性腹膜炎多由革兰阴性杆菌及,或厌氧菌引起,还应加用甲硝唑 (metronidazole,灭滴灵)或替硝唑(tinidazole)。可选用半合成青霉素如哌拉西林(piperacillin)、氯唑西林 (cloxacillin)或的卡西林(ticarcillin)等;或二代头孢菌素如头孢呋辛(cefuroxime)和头孢西丁(cefox- itin)等。严重感染时才使用三代头孢菌素如头孢噻肟(cefotaxime)、头孢他定(cef-tazidime)、头孢曲松 (cephtriaxone)等。同时应警惕二重感染的发生。合并真菌感染时,应停用广谱抗生素,并改用抗真菌药物。

(4)急性肾功能不全的防治:避免引起血容量降低的各种因素。少尿时应采取扩张血容量的措施,如静脉滴注低分子右旋糖酐、血浆及血清白蛋白等。可并用多巴胺等增加肾血流量的药物。必要时可肌内或静脉注射呋塞米(速尿)。

(5)促进肝细胞再生的措施

1)高血糖素一胰岛素疗法:高血糖素1mg与胰岛素10U加入10%葡萄糖液静脉滴注,1次/d,疗程14d,有一定疗效。

2)促肝细胞生长因子(p-HGF):静脉滴注160~200mg/d,疗程一个月,有一定疗效。

3.肝移植对于晚期肝硬化及肝衰竭的丁型肝炎病毒感染患者,曾试用肝移植手术治疗。乙型肝炎患者接收肝移植手术后可有短期好转,但由于免疫抑制剂的使用而容易复发。最近发现手术前、后使用拉米夫定治疗HBV感染复发有较显著疗效,但需要长期应用。肝移植手术是末期丙型肝炎患者的主要手段,肝移植手术后5年生存率可达 30%~40%。

(五)淤胆型丁型肝炎病毒感染

可试用泼尼松40~60mg/d口服或静脉滴注地塞米松10~20mg/d,2周后如血清胆红素显著下降,则逐步减量。如不显效时应停药作进一步检查以排除肝外梗阻性黄疸。

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