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骨髓增生异常综合征

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骨髓增生异常综合征( myelodysplastic syndrome, MDS),是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾患。其基本病变是克隆性造血干、祖细胞发育异常(dysplasia),导致无效造血以及恶性转化危险性增高。主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病,病理表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化。临床表现以贫血为主,可兼有感染或出血,骨髓内细胞增生;常同时或先后出现红细胞、粒细胞和巨核细胞发育异常、骨髓病态造血,导致进行性、难治性外周血红细胞、粒细胞及血小板减少;具有向白血病转化的倾向。

MDS多数起病隐袭,发病率各家报告不一,高低悬殊。国内外统计发病率为2.5/10万~12/10万,并有上升趋势;多累及中老年人,50岁以上的病例占50%~70%;小儿较少见,约3%~17%儿童AL先有MDS;男女发病比例为2:1;30%~60%MDS转化为白血病。其死亡原因除白血病之外,多数由于感染、出血,尤其是颅内出血。

骨髓增生异常综合征的分型:

分型1982年法国、美国和英国(FAB)协作组把MDS分为5型。

(1)难治性贫血(RA)。

(2)含环状铁粒幼细胞的难治性贫血(RAs):此型与RA型外周血原始+早幼粒细胞<1%,骨髓中<5%。

(3)原始细胞增多的难治性贫血(RAEB):外周血原始+早幼粒细胞<1%,骨髓中原始+早幼粒细胞占5%~20%。

(4)转化型RAEB(RAEB—t):外周血原始+早幼柱细咆<5%,骨髓中原始+早幼粒细胞占20%~30%。

(5)慢性粒单细胞白血病(CMML):血象单核细胞绝对值>1×10^9/L.原始细胞<5%。粒细胞颗粒减少或呈Pelger-Huet现象,骨髓原始细胞占5%~20%。

杨崇礼等认为,FAB所分5型各自不是独立疾病而是同一类疾病的不同发展阶段,即是由RA(RAS)一RAEB—RAEB—t—CMML的发展过程。但真正转化为白血病者不到50%,大部分病例尚未发展到白血病便死于并发症。

在MDS的分型中,以RAEB及RAEB—t型最为多见。国内1986年报道的86例中,两者占71%,其次为RA、RAS及CMML的病例最少。

骨髓增生异常综合征的临床表现:

MDS起病多隐袭,以男性中老年多见,约70%病例50岁以上。儿童少见,但近年青少年发病亦有增加。临床表现多样化,缺乏特殊表现,常以贫血、出血和感染就诊,部分患者可无症状,在体检过程中被发现。

1.贫血

除个别患者外,绝大多数患者以不同程度贫血症状为主要临床表现,如面色苍白、头晕乏力、活动后心悸气短等。

2.出血

半数以上的患者有出血,但早期的出血症状较轻,多为皮肤黏膜出血,牙龈出血或鼻出血,因不严重,很少需特别处理,女性患者也很少出现月经过多;但随疾病发展到晚期,出血趋势加重,脑出血成为患者死亡的主要原因之一。

3.感染

因粒细胞减少和功能异常导致感染发生,病情初期(难治性贫血,RA)较稳定,多无严重的感染与发热,后期(RAEB或RAEBt)较易合并感染。由于免疫力低下,易引起潜在性脓疡以及化脓性关节炎、结核、绿脓杆菌性结膜炎、坏疽等不常见的感染。霉菌感染在后期较普遍,败血症常为疾病终末期的并发症和主要的死亡原因。

4.体征

部分患者肝、脾、淋巴结可有轻度肿大,可同时出现,也可单独出现,因程度不显著而易被忽略。少数患者可有胸骨压痛、肋骨或四肢关节痛。MDS的初发症状缺乏特异性,部分患者可无明显自觉症状。大多数患者有头昏、乏力、上腹不适和骨关节痛。多数以贫血起病,可作为就诊的首发症状,持续数月至数年。约20%~60%病例病程中伴出血倾向,程度轻重不一,表现有皮肤淤点、牙龈出血、鼻出血。重者可有消化道或脑出血。出血与血小板减低有关,一些患者的血小板功能亦有缺陷。约半数患者在病程中有发热,发热与感染相关,热型不定,呼吸道感染最多,其余有败血症、肛周、会阴部感染。在未转化为急性白血病的病例中,感染和(或)出血是主要死亡原因。

5.特殊临床表现

部分患者可伴下丘脑功能不全导致多尿、多饮等尿崩症表现。7单体综合征常伴神经垂体功能不全。极个别病例出现急性发热性嗜中性皮病(Sweet综合征)或坏死性脓皮病(pyodema gangrenosum)。sweet综合征表现为发热、中性粒细胞增多、红斑性痛性皮肤斑块,常位于上肢、头颈,真皮有密集的中性粒细胞浸润。相当一部分MDS患者发现SS后即转变为白血病,常为病情进展的先兆,需密切随访骨髓象。少数病例可出现自身免疫性疾病,最常见的症状有表皮血管炎和关节炎等。

1.症状 MDS临床表现无特殊性,MDS通常起病缓慢,少数起病急剧。一般从发病开始转化为白血病,在一年之内约由50%以上。贫血患者占90%。包括面色苍白、乏力、活动后心悸、气短,老年人贫血常使原有的慢性心、肺疾病加重。发热占50%,其中原因不明性发热占10%~15%,表现为反复发生的感染及发热,感染部位以呼吸道,肛门周围和泌尿系为多。严重的粒细胞缺乏可降低患者的抵抗力。出血占20%,常见于呼吸道,消化道,也由颅内出血者,早期的出血症状较轻,多为皮肤粘膜出血,牙龈出血或鼻衄,女性患者可有月经过多。晚期出血趋势加重, 脑出血成为患者死亡的主要原因之一。严重的血小板降低可致皮肤淤斑、鼻出血、牙龈出血及内脏出血。少数患者可有关节肿痛,发热、皮肤血管炎等症状,多伴有自身抗体,类似风湿病。

2.体征 MDS患者体征不典型。常为贫血所致面色苍白,血小板减少所致皮肤淤点、淤斑。肝脾肿大者约占10%左右。极少数患者可有淋巴结肿大和皮肤浸润,多为慢性粒单核细胞白血病(CMMoL)型患者。

3.特殊类型临床表现

(1)5q-综合征:患者第5号染色体长臂缺失而不伴有其他染色体畸变。多发生在老年女性,临床表现为难治性巨细胞贫血,除偶需输血外临床病情长期稳定,很少转变为急性白血病。50%患者可有脾大,血小板正常或偶尔增加,骨髓中最突出的表现为有低分叶或无分叶的巨核细胞,常合并中等程度病态造血,但粒系造血正常。

第5号染色体长臂有5种重要造血生长因子基因,即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同时还有GM-CSF受体基因。5q-综合征如何影响造血生长因子对造血的调控尚不十分清楚。

(2)单体7综合征:第7号染色体呈单体样改变,多发生在以前接受过化疗的患者。单体7很少单独出现,常合并其他染色体畸变。孤立的单体7染色体畸变常见于儿童,可出现在FAB分型各亚型,大多数有肝脾肿大,贫血及不同程度白细胞和血小板减少,25%患者合并有单核细胞增多,中性粒细胞表面主要糖蛋白减少,粒、单核细胞趋化功能减弱,常易发生感染。单体7为一个预后不良指标,部分患者可发展为急性白血病。

(3)11q-综合征:第11号染色体长臂丢失,大多伴有其他染色体畸变。大部分为环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)型,有环形铁粒幼细胞增多和铁贮存增加。一部分为难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)型。临床上RAS型患者20%有11q-。第11号染色体长臂断裂点部位报告不一,在q14~q23之间。q14断裂点意义不明,但已知铁蛋白H链基因在q13邻近q14处。二者之间联系尚待研究。

(4)5q-综合征:5号染色体长臂缺失(5q-)是MDS常见的细胞遗传学异常之一,可见于MDS的各个亚型。5q-有两种情况:一种是单一5q-,即5q-是惟一的核型异常;另一种是复杂5q-,即除5q-外还同时有其他染色体异常改变。由于有单一5q-的RA和RARS有其特殊临床表现和预后,故MDS的5q-综合征是专指这种情况。

5q-综合征主要发生于老年女性,外周血表现为大细胞贫血,白细胞数轻度减少或正常,血小板数正常或增高。骨髓中最突出的改变是巨核细胞发育异常,分叶减少的小巨核细胞明显增多。红系细胞发育异常的表现有时可不明显,可有环状铁粒幼细胞。患者呈慢性临床过程,主要是顽固性贫血,出血和感染少见。一般抗贫血治疗无效,但仅靠定期输血可较长时间存活,中位存活时间可达81个月,转白率极低。

(5)铁粒幼细胞性贫血(sideroblastic anemia,SA):SA是一组异质性疾病,其共同特征是由于不同原因引致幼红细胞中亚铁血红素(heme)生物合成障碍,致使线粒体内铁负荷过多,形成绕细胞核排列的铁粒,即环状铁粒幼细胞。SA可分为三大类:①遗传性和先天性SA;②后天性SA;③由酒精中毒和某些药物引起的可逆性SA。MDS的RARS属于后天性SA。后天性SA中的一个主要亚型是原发性后天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia,IASA)。Kushner等曾就文献中和自己的IASA病例进行分析,发现:①幼红细胞PAS染色阴性;②病程长,中位活存时间长达10年;③患者的活存曲线与正常人群相同,而不呈恶性疾患模式;④转白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA,FAB分型和WHO分型中都未做特别说明。但已有作者提出RARS中有两类情况,一类应诊断为MDS,另一类仍应诊断为SA。

(6)17p-综合征:17号染色体短臂缺失(17p-)可发生于5%左右的MDS患者。多数由于涉及17p的非平衡易位,亦可由于-17、iso(17q)或单纯17p-。17p-常合并其他染色体异常。抑癌基因p53定位于17p13。上述各种核型异常所造成的17p-,缺失区带可不完全相同,但都包括p53基因区带。而且70%左右的17p-综合征患者有p53基因失活,说明另一个等位p53基因也发生了突变。

17p-综合征的血液学突出表现为粒系细胞发育异常,外周血中性粒细胞有假性Pelger-Huet核异常和胞质中小空泡。这种改变也可见于骨髓中不成熟粒细胞。患者临床上对治疗反应差,预后不良。

(7)CMML:20世纪70年代初,Hurdle等和Meischer等首先报道CMML,认为它是一种慢性骨髓增殖性疾病(MPD),其特征为外周血白细胞数正常或增高,偶可有幼粒或幼红细胞,单核细胞>0.8×109/L。骨髓有核细胞增多,可有发育异常的形态表现,以粒系增殖为主,单核细胞亦增多。Ph染色体阴性,可有脾脏肿大。后来FAB协作组因其有血细胞发育异常的形态表现,将之纳入MDS作为一个亚型。但由于本病有明显的MPD特征,这种归类一直受到质疑。现在WHO分类方案中,将CMML改划人新增的MDS/MPD大类中,解决了这一长时间以来的争议。但确有一些MDS患者,外周血白细胞数无明显升高(<13×109/L),而单核细胞>1×109/L,临床上亦无肝脾肿大。骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显。完全符合MDS特征。这类患者并不具备MPD的特征,显然不应作为CMML归入MDS/MPD中,而仍应诊断为MDS。至于是否需在MDS单列亚型,则有待商榷。

(8)aCML:本病表现类似Ph(+)CML,外周血白细胞数明显升高,有>10%的各阶段不成熟粒细胞。但与Ph(+)CML不同的是嗜碱粒细胞无明显增多,外周血和骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显,而且常为三系发育异常。Ph染色体和bcr-abl融合基因均阴性。临床上对治疗CML的药物反应较差,病程进展较快,中位存活时间一般<2年。过去本病被诊断为Ph(+)CML,作为CML的一个变异型。WHO分类方案制订指导委员会和临床顾问委员会讨论后认为,本病临床过程并非慢性,使用aCML的病名容易引起误解,以为它是与Ph(+)CML有关系的慢性疾病,但又未能就改换一个新的病名达成一致。最后决定沿用aCML的病名,将之归入MDS/MPD大类之中。

1.诊断在不能解释的难治性贫血应考虑到MDS。骨髓象细胞增生正常或增生活跃并伴病态造血的形态学特征,原始细胞比例<30%可诊断为MDS。对某些呈现巨幼红细胞的病例,应检查血清叶酸和维生素B12的水平。克隆性核型异常可进一步支持诊断。然后,仔细检查血象与骨髓象以做出MDS 的亚型诊断。

2.诊断标准

(1)法、美、英等国协作组分类(FAB分型)诊断标准:

①难治性贫血(RA):血象:贫血,偶有粒细胞减少、血小板减少而无贫血,网织红细胞减少。红细胞和粒细胞形态可有异常,原始细胞无或<1%;骨髓象:增生活跃或明显活跃。红系增生并有病态造血现象。很少见粒系及巨核系病态造血现象。原始细胞<5%。

②环状铁粒幼细胞增多性难治性贫血(RAS):铁染色显示骨髓中环形铁粒幼细胞占所有有核细胞数的15%以上,其他同RA。

③难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB):血象:二系或全血细胞减少,多见粒系病态造血现象,原始细胞<5%。骨髓增生明显活跃,粒系及红系均增生。三系都有病态造血现象。原始细胞Ⅰ Ⅱ型为5%~20%。 ④慢性粒单核细胞白血病(CMMoL):骨髓和外周血中的原始粒细胞及病态造血现象与RAEB相同,原始单核细胞<5%,血中以成熟单核细胞为主且数量>1×109/L。

⑤转变中的RAEB(RAEB-T):骨髓中原始细胞20%~30%,余同RAEB。

原始细胞包括Ⅰ型和Ⅱ型原始粒细胞。Ⅰ型:大小不等,胞质无颗粒,核染色质疏松,核仁明显,核/质比例大。Ⅱ型:细胞质中有少许嗜天青颗粒,核/质比例较小,核中位,其他同Ⅰ型。

(2)国内诊断标准:

①骨髓中至少有二系病态造血表现。

②外周血有一系、二系或全血细胞减少,偶可白细胞增多,可见有核红或巨大红细胞及其他病态造血表现。

③除外其他引起病态造血的疾病如红白血病、骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病,原发性血小板减少性紫癜、巨幼细胞性贫血,再生障碍性贫血。诊断MDS后再按骨髓及外周血原粒+早幼粒细胞的百分比进一步分RA、RAS、RAEB、RAEB-T。FAB亚型中CMMoL已为白血病,不再归入MDS。从近年北京协和医院临床应用看,MDS诊断仍以应用FAB分型为宜。国内标准将原始粒及早幼粒细胞替代原始细胞Ⅰ、Ⅱ型,易使诊断中RAEB、RAEB-T所占的比例增加。

(3)WHO诊断标准: WHO基于一些病理学家的协助研究提出了MDS的诊断分型标准:

①难治性贫血(RA)。

②环形铁粒幼细胞增多性难治性贫血(RAS)。

③难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB);此三型与FAB诊断标准相同,删除FABA中RAEB-T和CMMoL二型。此外又增加如下几型。

④伴多系病态造血的难治性细胞减少,即指那些不伴贫血的具有二系以上病态造血的血细胞减少。

⑤5q-综合征。

⑥不能分类,指不能归纳入上述各型的MDS。

3.诊断标准评析

(1)FAB诊断标准:形态诊断易于掌握普及与预后和治疗相关性较密切。缺点是有些临床特殊型别,如低增生MDS、单系减少为主的MDS等未能包涵在内。因而应用FAB标准时尚需注意以下几点。 ①病态造血不单纯细胞形态,亦包括细胞比例。

②周围血原粒比例在FAB分型中,不如骨髓原粒比例重要,诊断MDS需至少2次以上,不同部位骨髓穿刺结果综合判断。

③单纯仅凭少数原粒中有Auer小体即定为RAEB-T不够严密。

④对于少数相对少见MDS要注意其各自特点,并应连续观察患者变化再做诊断。

(2)国内诊断标准:把原粒+早幼粒作为判定分型标准为其不足之处,早幼粒与预后无相关,这样不适当地把患者病情估计过重。

(3)WHO标准:WH0标准把RAEB-T归入白血病,但其与老年白血病在临床、细胞生物学特点及治疗反应明显不同,两者不能等同。难治性多系伴有病态造血的细胞减少,不能分类MDS两型,缺乏生物学、遗传学和临床基础,不能作为独立型别。

(4)IPSS分型标准:综合细胞遗传学、血象、骨髓原粒细胞数三方面判断患者临床病程和预后,较全面反映了MDS临床病程,与预后相关最紧密,是目前分型标准中最好者,但限于染色体技术在许多单位尚未普及,且需要较熟练的掌握染色体技术的实验室人员,其应用受到限制。

在目前条件下,仍以FAB分型较易掌握和普及,推荐基层采用此分型方法,便于资料交流和比较。当然,随着对MDS认识的进一步深化,将来会出现综合分子生物学和遗传学、临床多种角度制度的新的分类标准。

骨髓增生异常综合征病因概要:

骨髓增生异常综合征的确切病因不明,主要与以下几个因素有关:接触放射线、苯和许多治疗癌症的药物、细胞遗传学异常、Ras癌基因和D-fms基因活化的突变、合成血红素的红细胞酶途径功能异常或血小板聚集功能的异常、DNA病毒感染因素、体细胞突变、遗传因素、电离辐射或环境污染等。

骨髓增生异常综合征详细解析:

病因:

本病确切病因不明。多发生在60岁以上的老年人,因此,年龄增长与发病之间也可能是有关联的。目前从许多有关的研究分析,MDS的发病可能并非单一的因素,而是多方面因素综合影响的结果。

1.与接触放射线、苯和许多治疗癌症的药物,特别是烷化剂(包括氮芥、卡奠司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑等)、苯、氯霉素、乙双吗啉等的应用有关。

2.20%~90%有细胞遗传学异常,如5q-、+8、-7、+19、20q+、11q-、7q-等。

3.Ras癌基因和D-fms基因活化的突变。

4.合成血红素的红细胞酶途径功能异常或血小板聚集功能的异常。

5.其他,包括DNA病毒感染因素、体细胞突变、遗传因素、电离辐射或环境污染等。

骨髓增生异常综合征的发病机制:

已有大量证据表明,MDS和急性白血病一样,是由一个异常的造血干细胞衍生的恶性克隆发展起来的“克隆性疾病”,但目前其确切发病机制还不清楚。根据现有的资料,可能的机制有:

(1)由于多种遗传学和表观遗传学改变,如基因突变或染色体异常导致造血细胞逐步由正常至问变进而发生恶变的一种多阶段的复杂病理过程。多种基因异常在MDS的发生发展中共同发挥作用。研究表明,因获得性体细胞的DNA损伤、基因组不稳定性、DNA损伤修复缺陷等原因所导致的碱基及DNA骨架结构的改变是MDS发生的起始分子生物学改变之一。MDS患者在诊断时30%~60%有持久的克隆性染色体核型异常,如5、7、8、11、20、21、3号染色体或复合型染色体异常。染色体的异常导致该部位基因的激活或失活,如5q部位包含了许多编码造血生长因子、造血生长因子受体的基因以及IRF-l基因等。 造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的原癌基因和抑癌基因调控,这种调控是通过其表达产物如生长因子、细胞表面受体、酪氨酸激酶类、ATP、胞浆苏氨酸/丝氨酸类、核蛋白类等完成的。这些表达产物按严格的程序直接参与细胞增生分化的各个生理步骤,如某一生理环节由于原癌基因或抑癌基因调控失常,会引起细胞增生分化的紊乱,导致MDS或其他疾病。在MDS发病初期,某些有原癌基因或抑癌基因变化的造血干细胞虽然伴有自身增生分化功能的某种异常,但仍可长期处于相对稳定阶段,此时患者临床病情稳定,仅有轻度贫血,白细胞、血小板减少。当这一异常克隆进一步恶化时,由此克隆衍生而来的另一种伴有染色体畸变的亚克隆干细胞作为主要造血干细胞来代替造血,染色体畸变使这一干细胞有更明显的增生分化异常,生成的各系不同阶段血细胞常常不能分化成熟,中途凋亡比例增加,使外周血三系血细胞进一步减少,反馈刺激骨髓异常造血干细胞加强增生,形成骨髓过度增生伴有病态造血表现。过度增生的异常克隆造血干细胞常有两种演变途径:一种由于过度增生逐渐演变为造血能力衰亡,骨髓可转为增生低下,临床表现为造血功能衰竭,此为半数以上MDS患者死亡原因。另一种演变为急性白血病。由MDS转变的急性白血病大多为急性髓系细胞性白血病,仅极少数为急性淋巴细胞白血病,化疗效果差,常不易缓解,即使缓解,缓解期也短

(2)免疫学异常和骨髓微环境的异常可能在该过程中发挥着促进作用。显示MDS免疫学异常的依据有:

1)MDS患者的T细胞在体外抑制CFu-GM和CFU-E的生长。

2)MDS骨髓细胞与环孢素A(CsA)共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率。

3)MDS患者的T细胞受体β链变区(TCRVβ)基因分析,显示明显偏颇性,只有其Vβ基因库(vB repertoire)中有限的几个基因,MDS自身细胞毒T细胞(TCL)对MDS造血克隆有选择性免疫攻击作用。

4)10%或更多的MDS患者并发免疫性疾病。

5)某些MDS患者用免疫抑制剂(CsA)治疗有效。

另外,MDS患者骨髓基质中造血祖细胞受损,祖细胞与骨髓基质之间的“对话(crosstalk)”能力减低,从而影响祖细胞的生存和增殖。

总之,MDS的发生和进展是一个多步骤过程。由于环境、职业等理化、生物因素或自发性突变,在易感个体中造成干、祖细胞的初始性变故(initiatlng event)。这种受损的干、祖细胞一方面逐渐对正常干、祖细胞形成生长或存活优势,成为单克隆造血,另一方面诱发免疫反应,导致T细胞介导的自身免疫性骨髓抑制,进一步损害造血细胞的增殖和成熟。

(一)发病原因

MDS发病原因尚未明了,推测是由于生物,化学,或物理等因素引起基因突变,染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。业已公认,诱变剂如病毒,某些药物(如化疗药),辐射(放疗),工业反应剂(如苯,聚乙烯)以及环境污染等的可致癌作用,诱变剂可引起染色体的重排或基因重排,也可能只引起基因表达的改变导致MDS。但从细胞培养、细胞遗传学、分子生物学及临床研究均证实,MDS是一种源于造血干/祖细胞水平的克隆性疾病。其发病原因与白血病类似。目前已经证明,至少2种淋巴细胞恶性增生性疾病——成人T细胞白血病及皮肤T细胞型淋巴瘤是由反转录病毒感染所致。亦有实验证明,MDS发病可能与反转录病毒作用或(和)细胞原癌基因突变、抑癌基因缺失或表达异常等因素有关。涉及MDS患者发病的常见原癌基因为N-ras基因。Ras基因家族分为H、N、K三种,MDS患者中最常见的为N-ras基因突变,发生在12、13、61外显子处,突变后N-ras基因编码蛋白表达异常,干扰了细胞正常增生和分化信号,导致细胞增生和分化异常。亦有报告MDS患者p53、Rb抑癌基因表达异常,但上述基因改变多在MDS较晚期RAEB、RAEB-T型患者中发生,在MDS早期RA、RAS中较少,提示用基因突变尚难解释全部MDS患者发病原因。

继发性MDS患者常有明显发病诱因,苯类芳香烃化合物、化疗药物尤其是烷化剂、放射线均可诱导细胞基因突变而导致MDS或其他肿瘤发生。此外,MDS多发生于中老年,是否年龄可降低细胞内修复基因突变功能亦可能是致病因素之一。

(二)发病机制

MDS患者在致病因素作用下,引起患者造血干细胞损伤,用G6PD同工酶类型,X染色体伴限制性长度片段多态性甲基化,X染色体失活分析等方法已确定大部分MDS是病变发生在造血干细胞水平的克罗恩病,因而不但髓系、红系、巨核系细胞受累,淋巴细胞系亦受影响,导致T、B细胞数量和功能异常,临床表现为免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其发病可仅局限在粒、红、巨核、巨噬祖细胞水平,仅有粒、红、巨核、巨噬细胞等受累而无淋巴细胞受累。

MDS发病具有阶段特性,可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关。原癌基因活化包括基因过量表达、扩张、重排、易位、点突变等,抑癌基因变化包括等位基因丢失、缺失、重排、突变、表达下降等。造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的原癌基因和抑癌基因调控,这种调控是通过其表达产物如生长因子、细胞表面受体、酪氨酸激酶类、ATP、胞质苏氨酸/丝氨酸类、核蛋白类等完成。这些表达产物按严格的程序直接参与细胞增生分化的各个生理步骤,如某一生理环节由于原癌基因或抑癌基因调控失常,会引起细胞增生分化的紊乱,导致MDS或其他疾病。

在MDS发病初期某些有原癌基因或抑癌基因变化的造血干细胞虽然伴有自身增生分化功能的某种异常,但仍可长期处于相对稳定阶段,此时患者临床病情稳定,仅有轻度贫血,白细胞、血小板减少,但当这一异常克隆进一步进展恶化时,此克隆衍生而来的另一种伴有染色体畸变的亚克隆干细胞作为主要造血干细胞来代替造血,染色体畸变使这一干细胞有更明显的增生分化异常,生成的各系不同阶段血细胞常常不能分化成熟,中途凋亡比例增加,使外周血3系血细胞进一步减少,反馈刺激骨髓异常造血干细胞加强增生,形成骨髓过度增生伴有病态造血表现。过度增生的异常克隆造血干细胞常有两种演变途径:一为由于过度增生逐渐演变为造血能力衰亡,骨髓可转为增生低下,临床表现为造血功能衰竭,为半数以上MDS患者死亡原因。另一种演变为急性白血病。由MDS转变为急性白血病大多为急性髓系细胞性白血病,仅极少数为急性淋巴细胞白血病,化疗效果差,常不易缓解,即使缓解,缓解期也短。

骨髓增生异常综合征的诊断检查:

一、MDS分型和诊断标准

目前国际上采用1982年FAB协作组提出的MDS分型,根据血象和骨髓象原始细胞百分数、环状铁粒幼细胞百分数、单核细胞绝对数、Auer小体和病态造血现象(任何系血细胞病态现象>10%)将MDS分5型,随多年来的进展有些修正。FAB分型基本也适用于儿童MDS。但小儿MDS发病年龄可早至生后2个月。除可转为ANLL外,少数病例可表现为pre-ALL,经数周或数月后发展为ALL。某些先天性疾病如Fanconi贫血、Down综合征、Bloom综合征、共济失调性毛细血管扩张症和先天性纯红再障等均有较高的发展为白血病的机会,临床应予注意。

1.FAB分型

(1)难治性贫血(refractory anemia,RA):约占MDS中28%。血象以贫血为主,常有全血细胞减少,亦可有粒细胞减少和(或)血小板减少而无贫血,网织红细胞多减少,红细胞及粒细胞有病态造血,原始细胞<1%或无。骨髓象增生活跃或明显活跃,红系增生并有病态造血,粒系及巨核系亦有病态,原始细胞<5%。本型中数生存期32~50个月,8%~15%可转为AL。

(2)环状铁粒幼细胞难治性贫血(rcfractoryanenua with ring sidcroblast,RAS或RARS):约占MDS中24%。骨髓中环状铁粒幼细胞为骨髓所有有核细胞的>15%,其他同RA。除红系病态外,粒系或巨核系一定有病态才行。生存中位时间45~75个月,3%~12%转化为AL。

(3)难治性贫血伴原始细胞增多(refractoryanemia with excess blasts,RAEB):约占MDS中23%。血象有2系或全血细胞减少,多见粒系病态造血,原始细胞<5%。骨髓象增生明显活跃,粒系、红系均增生,三系均有病态造血现象,原始细胞Ⅰ型和Ⅱ型为5%~20%。生存中位时间11~19个月,20%~44%转化为AL。

(4)慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia,CMML):约占MDS中16%。血象中单核细胞绝对值>1×10^9/L,粒细胞也增加并有病态造血现象,原始细胞<5%。骨髓象表现同RAEB,原始细胞5%~20%.生存中位时间11~22个月,13%~33%转化为AL。

(5)转变中的RAEB(RAEB in transformation,RAEBT):约占MDS中9%。血象及骨髓象与RAEB相似,但具有下列三种状态之一:①血中原始细胞≥5%;②骨髓中原始细胞20%~30%;③幼稚细胞有Auer小体。生存中位时间3~11个月,53%~75%转为AL。

2.我国诊断标准 1994年全国第四届血细胞学术会对MDS诊断标准修订如下:①外周血1系、2系或全血细胞减少,偶可白细胞增多或血小板增多,可见有核红细胞或巨大红细胞或其他病态造血现象;②骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃,亦可增生减低,至少有两系病态造血现象,仅有红系病态造血诊断意义不大。骨髓活检有幼稚前体细胞异常定位(ALIP);③除外其他引起病态造血的疾病如红白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化、特发性血小板减少性紫癜、巨幼红细胞贫血等。诊断MDS后,按FAB的MDS分型为RA、RAS、RAEB和RAEBT。至于CMML已为白血病不再纳入MDS,可注明RA或RAEB伴单核细胞增多。也有人认为RAEBT已成为早期白血病可不纳入MDS。

二、辅助检查

(1)血象:主要为血细胞减少,可为一系、二系或全细胞减少,网织红细胞计数多为正常,甚或增高,成熟红细胞及粒细胞可出现病态表现。

1)红细胞:贫血可见于85%的MDS患者。表现为大细胞性贫血。红细胞形态异常包括大红细胞、椭圆形、掴滴状、球形红细胞或碎裂细胞,可见嗜点彩红细胞。部分患者仅有轻度大小不均。约10%患者的血涂片中可见到有核红细胞。另外,还可出现HbF比例增加,红细胞酶活性降低,尤其是获得性丙酮酸激酶缺乏症。部分丙酮酸激酶缺乏症的患者中有溶血现象。可见红细胞膜对补体敏感性增加、细胞血型抗体改变等。获得性HbF病的红细胞形态类似于地中海贫血(如小红细胞、嗜碱性点彩、靶形细胞及泪滴状细胞)。

2)粒-单核细胞:50%的患者伴有中性粒细胞减少;单核细胞比例常升高,且单核细胞升高的现象可以在发病前持续数月或数年。中性粒细胞形态异常,如细胞巨幼样变;出现双核、环形核、核碎裂,有时可出现Pelger-Huet样畸形;外周血出现原始细胞或幼粒、幼单核细胞。部分患者中性粒细胞碱性磷酸酶活性下降。中性粒细胞和单核细胞正常的表面抗原表达减少。特异性中性颗粒减少或缺如。趋化、吞噬_及杀菌功能减退。血和尿中溶菌酶活性升高,反映了粒细胞和单核细胞的过度增生。

3)血小板:约25%患者有轻度至中度血小板减少,也可轻度升高。可见到巨大血小板,颗粒减少。血小板功能异常导致出血时间延长,易出血。血小板聚集功能减退是常见的功能异常之一。

4)血浆异常:血清铁,转铁蛋白,铁蛋白水平升高。乳酸脱氢酶、尿酸浓度因无效造血、成熟骨髓前体细胞死亡比例升高而增高。常见单克隆免疫球蛋白血症,多克隆高球蛋白血症及低丙种球蛋白血症。

(2)骨髓象:与外周血细胞减少不同,骨髓象常表现为有核细胞增生正常或增高,少数可增生减低,类似再生不良性贫血或再生障碍性贫血。常见病态造血,可发生于红、粒单核、巨核三系细胞,常见的有以下各点:

1)红细胞系:红系常增生活跃,可见巨大红细胞或小红细胞;幼红细胞巨幼样变;核分叶或出现大小不等的双核、多核或核型异常(如核出芽、不规则形、核碎裂、棱间桥等);幼红细胞脱核障碍,或出现异常核分裂象(不对称或多数分裂);普鲁士蓝染色可见环状铁粒幼细胞。

2)粒-单核细胞系:粒系常增生活跃,单核细胞也可增多。原始细胞增多或幼单核细胞增多;形态异常表现为细胞巨幼样变、出现双核、环形核、桉碎裂,出现Pelger-Huet样畸形,出现不对称或多极分裂象;出现Auer小体;胞质颗粒粗大。特异性颗粒减少或缺失;中性粒细胞过氧化物酶及碱性磷酸酶活性减低。

3)巨核细胞系:巨核细胞数量正常或增多。巨大单核或双核幼巨核细胞增多,可见小巨核细胞,微巨核细胞、单圆棱或多圆核巨细胞,还可见巨核细胞分叶过多及低分裂。

(3)骨髓组织病理学改变:骨髓活检与骨髓涂片相比,有4方面的优点。

1)更精确地判断增生程度,约60%MDS患者造血组织面积>50%(增生异常活跃型),25%病例在25%~50%之间(增生正常型),另15%病例造血组织面积<25%(增生减退型);

2)可显示基质结构变化及有无网硬蛋白增生;

3)可显示幼稚前体细胞异常定位(abnormal localization of immature precursor,AL-IP),表现为原始、原单和早幼粒细胞在小梁间区和旁区形成集从(3~5个细胞)或集簇(>5个细胞),每平方毫米骨髓面积中至少检出3处即为ALIP阳性;

4)可显示幼红细胞岛(指同一发育阶段的幼红细胞簇),它的出现反映幼红细胞增生并有成熟障碍。

(4)骨髓细胞体外培养:大多数MDS患者血或骨髓多能于细胞前体(CFU-GEMM)和红系前体(BFU-E,CFU-E)集落形成减少,有助于MDS的诊断。某些情况下,造血前体的生长特点和预后有关。如CFU-GM集落形成减少而集簇增多往往是预后不良的标志,常预示向AML转化。但骨髓细胞体外培养对MDS的诊断不是一个早期指标,CFU-GM集落生长良好者并不能排除MDS。

(5)细胞遗传学检查:异常克隆的捡出提示疾病的恶性性质,因而有助于MDS的诊断,特别是对于那些缺乏明显病态造血改变而难以确诊的RA患者。有40%~70%的原发性MDS患者可检测到克隆性染色体异常,而继发性MDS染色体异常的检出率更高,可高达90%~95%,且畸变类型更复杂。染色体核型分析是检测克隆性增殖的重要手段,但阳性率低,荧光原位杂交(FISH)由于能检测间期细胞的变化,并可通过计算机辅助分析更多的细胞,阳性检出率高。MDS的克隆性染色体异常大体可分为两类,一类和AML或骨髓增生综合征的染色体改变很相似,常为数目异常或易位,另一类是单纯性染色体缺失。以后者多见。MDS常见的染色体异常为-5/5q-、-7/7q-、9q、11q-、12p-、17q-、20q-、+8、一Y等,可以单独或联合出现。MDS病程中可出现核型演化,即由原来的正常核型转为异常核型,或除原来的异常外增加了新的异常,这种现象往往提示MDS正在向白血病演变。MDS染色体改变有独立的预后价值,国际预后积分系统(IPSS)将染色体核型与血细胞减少累及范围、骨髓原始细胞百分比三者一起列为评价MDS预后的主要危险因素。根据核型将MDS分为三种不同的预后亚型:①低危,正常核型、5q-、20q-或一Y;②高危, -7/7q-、复杂异常或核型演变;④中危.其他异常如+8等。

三、诊断MDS时应注意的问题

诊断MDS为排除性,无单一形态学变化有诊断意义,应结合血象,骨髓象及活检甚至治疗观察后才能诊断。

(1)病态造血现象:虽然病态造血是诊断MDS的关键,但不是MDS所特有,可见于多种骨髓增生性疾病、贫血病及非造血组织的肿瘤。如溶血性疾病可因红系增生过多伴相对性叶酸缺乏而有巨幼红细胞;特发性血小板减少性紫癜可有小巨核细胞。因此,MDS病态造血数量可占各系血细胞中20%以上,而非MDS的病态造血数量少。

单一系造血组织病态造血特别是红系对MDS诊断意义不大,至少2系病态造血才有意义。巨核细胞病态,尤其是小淋巴样巨核细胞对MDS诊断意义较大且有预后意义。Yovorkovsky等发现巨核细胞系有明显病态造血者33%于7.5个月死亡,而无或轻度病态者16%于13个月死亡;巨核细胞数正常或增多者1年死亡率17. 6%,而数量少或缺如者则为50%。

对可疑MDS者,形态学不支持时应作染色体分析、骨髓细胞培养和克隆性检测。无明显病态造血而有不可解释的外周血异常,如大红细胞增多而无贫血或单核细胞增多等,可称为还不是MDS(not yet MDS,NY-MDS),而有分子标志异常者如降钙素A基因5’区过甲基化,N-ras密码子12和13点突变,外周血前体细胞体外集落形成障碍或骨髓细胞遗传学核型异常等可诊断为不完全MDS (not quite MDS,NQ-MDS).而早期诊断MDS。

(2)原始细胞分型:原始细胞百分数对MDS分型及预后极为重要。MDS骨髓中原始细胞≤5%为低危型者有RA、RAS; >5%为高危型有RAEB、RAEBT。原始细胞分两型:工型包括原粒细胞及不易分类的原始细胞。Ⅱ型与Ⅰ型相似,但胞质中有少数嗜天青颗粒(<20 goasguen="">20个者定为原始细胞Ⅲ型。将RAEB分为两型:RAEB-1型为原始细胞Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ型>5%但<10 29="" raeb-2="">10%但<20%,中位生存时间11个月。Wang等在RAEBT患者发现一种原始细胞,核浆比较大,胞质无颗粒或少数颗粒,核周凹陷,核染色质细致,有核仁和核晕,胞质嗜碱,可有Auer小体,但不是早幼粒细胞称为Ⅳ型原始细胞。

我国传统原粒细胞一旦出现颗粒即划入早幼粒细胞,Ⅱ型原始细胞相当于较甲-期的早幼粒细胞。Ⅱ型原始细胞在光学显微镜下分辨较难,电镜下原始细胞Ⅱ型其细胞器未发育,而早幼粒细胞的细胞器已发育,可资鉴别。目前还是采用FAB的两型原始细胞,Ⅲ型可归入Ⅱ型,而Ⅳ型原始细胞类似Ⅰ、Ⅱ型但有核晕,而白血病性早幼粒细胞可无核晕,因此可根据其有无颗粒将Ⅳ型分别纳入Ⅰ或Ⅱ型。

(3)关于少年型慢性粒细胞白血病(juvenilechronic myeloid leukemia,JCML)和婴儿-7综合征(infantile-7 syndrome,Im07):此两型为儿童特有,应纳入FAB对MDS的分型。这两型以男性占大多数。儿童CMML、JCML和Imo7的临床特点基本相似。Imo7患儿自.皮疹、淋巴结肿大、脾大,H细胞数增高<100 10="" 9="" l="" hbf="" -7="" cmml="" jcml="" hbf="" 12="" 19="" 25="" -7="" -7="" mds25="" 5="" jcml="" jcml="" 95="" 4="">100×10^9/L.单核细胞增高,嗜碱性粒细胞不增高.HbF增高,病态造血轻,常伴有神经纤维瘤,尤bcr/abl重排。

由于以上疾病有许多共同特点难以区别,1994年国际粒。单核细胞白血病工作组建议统称为幼年型粒一单核细胞白血病(juvenile myelomonocytc leukemia,JMML).并提出了JMML诊断标准:①外周血白细胞数>13×10^9/L,并出现幼粒细胞(原粒、早幼粒、中幼粒细胞);②骨髓中原粒细胞>30%;③无Ph染色体和bcr/abl重排。有一7者常转化为AML.无-7者常有HbF增高,多死于骨髓衰竭。

(4)应特别注意MDS与再生障碍性贫血鉴别:低增生MDS极易与再生障碍性贫血(AA)混淆,两者均有全血细胞减少,骨髓增生减低,红系和粒系病态造血现象不太显著,同时巨核细胞数减少或缺如,不能分析其形态;有的AA骨髓代偿性增生灶可有病态造血现象,尤以红系明显;也有AA转为MDS最终演变为AL。因此AA、MDS和白血病之间火系密切,有的病例可认为是一种疾病发展的三个不同阶段。

低增生MDS与AA鉴别要点有:①低增生MDS有两系病态造血(约14%有1系病态造血现象)较明显,可有克隆性异常染色体如-5/5q-、-7/7q-、20q-、+8等。骨髓活检细胞增生度<30%.36%可有未成熟前体细胞异位(abnormal local location of immarure precursors, ALIP), 71%有网状蛋白纤维增多和巨核细胞异常聚集。AA增生度<20%,无巨核细胞,粒细胞减少,浆细胞增多;②对可疑病例应多部位骨髓穿刺,进行动态观察;③铁代谢研究发现AA无一例有环状铁粒幼细胞,组织细胞内铁呈球菌型者少。血清铁半衰期AA均延长,而MDS则为止常或缩短;④骨髓增殖细胞核抗原(prolifcrating cell nuclear antigen.PCNA)为一种细胞相关性36kDa酸性核蛋白,其含量与细胞转换程度有关,Orazi等发现PCNA在低增生MDS为43.5%士13.3%,在正常骨髓范围内,而AA明显减低,为14.8%士6.4%;⑤用MR1检测,MDS与AA均一性减低,但MDS者增生灶多;⑥低增生MDS者CD34+细胞0.94%士0.1%,而AA则明显减少0.04%±0.1%。

鉴别诊断:

1.再生障碍性贫血(AA)

MDS的RA或低增生性MDS与AA非常相似,在有些病例中很难鉴别。两者的共同点为临床均表现为慢性进行性贫血,可迁延数年,可有轻度出血,体征无明显的肝、脾肿大。两者的区别在于MDs部分病例有肝脾轻度肿大.而AA一般无肝脾肿大;MDS患者血象可以一系减少、二系减少或全血细胞减少,少数病例可有白细胞增加,血小板减少不及慢性再障严重,而AA全部病例表现为全血细胞减少;网织红细胞在MDS可减少,也可轻度增加,而AA则全部减少;MDS中红细胞形态大小不均,有异形,偶见巨大红细胞,而AA中多为正细胞贫血,一般没有形态异常;MDS骨髓象病态造血较显著,而AA患者一般没有病态造血,或有轻微的病态造血,且多限于红系,如骨髓中二系或三系有明显的病态造血或能查见粒细胞Pelger-Huet样异常、环形棱或双核的粒细胞、不对称或多极分裂象、粒细胞颗粒极度减少或缺如、淋巴样小巨核细胞、微巨核细胞或外周血出现幼红细胞、幼粒细胞或有巨大血小板、巨核细胞碎片,均支持MDS而不符合AA;再者,如骨髓活检中有真性ALlP或CD34+细胞增多、巨核细胞成簇分布或有形态异常、骨髓基质结构紊乱或有网硬蛋白增多,均提示MDS而不支持AA;MDS中30%~70%有染色体异常,而AA中一般为正常核型;MDS可转为急性白血病,而AA则无此改变。

2.巨幼细胞贫血

与MDS均可见骨髓红系统巨幼样改变,一般MDS红系的巨幼样变表现较巨幼细胞贫血的巨幼红细胞为轻。此外,MDS血中雏生素B12、叶酸一般不减少,而巨幼细胞性贫血时血中叶酸或维生素B12多减少,经补充维生素B12和叶酸治疗后有显著疗效,而MDS则无效。

3.溶血性贫血

MDS-RA骨髓红系增多,血中网织红细胞可轻度升高,易与溶血性贫血混淆。但溶血性贫血可有相应病因发现,如抗人球蛋白试验阳性,酸溶血试验阳性等,而MDS则一般为阴性。从治疗反应来看,MDS治疗后网织红细胞先上升,然后血红蛋白再上升;而溶血性贫血则治疗后先网织红细胞下降,然后再血红蛋白上升。另外,MDS可有染色体核型异常等改变,以资鉴别。

4 非MDs的铁粒幼细胞性贫血

因均有环形铁粒幼细胞需与MDS-RARA及RCMD-RS鉴别。继发性获得性铁粒幼细胞贫血多与服用药物和摄入酒精有关,最常见的引起这种贫血的药物有异烟肼、吡嗪酰胺、环丝霉素及所有的吡哆醇拮抗剂,停药后,多可迅速恢复。在罕见的情况下,用药过程中出现铁粒幼细胞贫血,即使停用可疑药物,病情也迅速发展,要警惕转变为MDS的可能性。MDS的环形铁粒幼细胞增多是骨髓造血组织异常克隆增殖的结果,故不仅涉及幼红细胞的铁代谢,也涉及幼红细胞的DNA复制;与此同时粒系及巨核系也多累及。而非MDS的铁粒幼细胞贫血仅涉及红细胞内血红素的合成代谢,且不累及粒细胞及巨核细胞,可资区别。

5.特发性血小板减少性紫癜(ITP)

ITP时巨核细胞常增多,表现为巨核细胞成熟障碍,而MDS时巨核细胞也可增加,但MDS可伴有二系或三系病态造血。当出现极少数的仅累及单系病态造血的MDS时,可依靠临床激素治疗是否有效、染色体有否异常等来鉴别。

6.纯红再障(PRCA)

纯红再障型MDS是一种罕见娄型的MDS,可以为MDS发展的某一阶段,易与PRCA相混。该型MDS多见于老年男性,贫血严重,需要定期输血,血象主要为血红蛋白、红细胞减低,白细胞和血小板常正常,网织红细胞减低,骨髓象幼红细胞减少伴二系或三系血细胞发育异常,有克隆性染色体异常,而PRCA常无病态造血,一般无染色体异常。

7.免疫相关性全血细胞减少

常为免疫反应介导,绝大部分患者骨髓增生良好,常规溶血试验阴性,无异常克隆造血证据,部分患者有骨髓病态造血,易与MDS混淆。但该病骨髓单个核细胞Coombs试验阳性,对糖皮质激素及(或)大剂量丙种球蛋白治疗反应良好,而MDS则无此特点。

1.外周血 全血细胞减少是MDS患者最普遍也是最基本的表现。少数患者在病程早期可表现为贫血和白细胞或血小板减少。极少数患者可无贫血而只有白细胞和(或)血小板减少。但随着病程进展,绝大多数都发展为全血细胞减少。MDS患者各类细胞可有发育异常的形态改变。外周血可出现少数原始细胞、不成熟粒细胞或有核红细胞。

2.骨髓象 有核细胞增生程度增高或正常,原始细胞百分比正常或增高,红系细胞百分比明显增高,巨核细胞数目正常或增多,淋巴细胞百分比减低。红、粒、巨核系细胞至少一系有明确的上述发育异常的形态改变,常至少累及二系。

(1)红细胞生成异常(dyserythropoiesis):外周血中大红细胞增多,红细胞大小不匀,可见到巨大红细胞(直径>2个红细胞)、异形红细胞、点彩红细胞,可出现有核红细胞。骨髓中幼红细胞巨幼样变,幼红细胞多核、核形不规则、核分叶、核出芽、核碎裂、核间桥、胞质小突起、Howell-Jolly小体,可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞形态改变同外周血。

(2)粒细胞生成异常(dysgranulopoiesis):外周血中中性粒细胞颗粒减少或缺如,胞质持续嗜碱,假性Pelger-Hǜet样核异常。骨髓中出现异型原粒细胞(Ⅰ型、Ⅱ型),幼粒细胞核浆发育不平行,嗜天青颗粒粗大,消退延迟,中性颗粒减少或缺如,幼粒细胞巨型变,可见环形核幼粒细胞。成熟粒细胞形态改变同外周血。异型原粒细胞形态特征如下:Ⅰ型的形态特征与正常原粒细胞基本相同,但大小可有较大差异,核型可稍不规则,核仁明显,细胞质中无颗粒。Ⅱ型的形态特征同Ⅰ型,但细胞质中有少数(<20个)嗜天青颗粒。

(3)巨核细胞生成异常(dysmegalokaryocytopoiesis):外周血中可见到巨大血小板。骨髓中出现小巨核细胞(细胞面积<800μm2),包括淋巴细胞样小巨核细胞,小圆核(1~3个核)小巨核细胞,或有多个小核的大巨核细胞。一般的巨核细胞也常有核分叶明显和细胞质颗粒减少的改变。淋巴细胞样小巨核细胞形态特征如下:大小及外观与成熟小淋巴细胞相似,核浆比大,胞质极少。核圆形或稍有凹陷,核染色质浓密,结构不清,无核仁。胞质强嗜碱,周边有不规则的毛状撕扯缘或泡状突起。

3.染色体核型分析 ①核型异常:已报道的MDS患者骨髓细胞核型异常,其中以-5、-7、 8、5q-、7q-、11q-、12q-、20q-较为多见。②姊妹染色单体分化(sister chromatid differentiation,SCD)延迟:用Brdu SCD检测法,骨髓细胞在体外培养56h不出现SCD现象为SCD-。这是细胞周期延长的反映。经过很多作者反复证实,MDS患者有无染色体异常以及异常的类型对于诊断分型、评估预后和治疗决策都具有极为重要的意义。因此,细胞遗传学检查必须列为MDS常规检测项目之一。另外,根据我们的经验,MDS患者SCD-对于预示转化为白血病有肯定价值。

4.骨髓细胞体外培养 大多数MDS患者骨髓细胞BFU-E、CFU-E、CFU-MK、CFU-GEMM集落均明显减少或全无生长。CFU-GM的生长有以下几种情况:①集落产率正常;②集落减少或全无生长;③集落减少而集簇明显增多;④集落产率正常甚或增多,伴有集落内细胞分化成熟障碍,成为原始细胞集落。有作者认为前两种生长模式提示非白血病性生长;后两种模式提示白血病性生长,常预示转化为白血病。以红系受累为主的RARS其CFU-GM生长可正常。

5.生化检查 MDS患者可有血清铁、转铁蛋白和铁蛋白水平增高,血清乳酸脱氢酶活力增高,血清尿酸水平增高,血清免疫球蛋白异常,红细胞血红蛋白F含量增高等。这些都属非特异性改变,对于诊断无重要价值。但对于评估患者病情有参考价值。

6. 骨髓活检:原始细胞分布异常,在骨小梁之间有原始细胞和早幼粒细胞的聚集分布。

7. 骨髓组织化学染色:有核红细胞糖原染色呈弥漫阳性;病态巨核细胞糖原染色呈块状阳性。

8.细胞遗传学检查:Ph1染色体阴性;可见其它染色体异常。

9.其他 还有作者提出一些MDS的特殊亚型,如MDS伴有嗜酸粒细胞增多(MDS-Eo)、白细胞染色质异常凝聚综合征(abnormal chromatin clumping in leukocytes syndrome,ACCLS)等。这类报道多是个别病例报道,是否能构成特殊亚型,尚待更多观察。

1.病理检查 ①造血组织面积增大(>50%)或正常(30%~50%)。②造血细胞定位紊乱:红系细胞和巨核细胞不分布在中央窦周围,而分布在骨小梁旁区或小梁表面;粒系细胞不分布于骨小梁表面而分布在小梁间中心区,并有聚集成簇的现象。③(粒系)不成熟前体细胞异常定位(abnormal localization of immature precursors,ALIP)现象:原粒细胞和早幼粒细胞在小梁间中心区形成集丛(3~5个细胞)或集簇(>5个细胞)。每张骨髓切片上都能看到至少3个集丛和(或)集簇为ALIP( )。④基质改变:血窦壁变性、破裂,间质水肿,骨改建活动增强,网状纤维增多等。

2.根据病情,临床表现,症状、体征选择做B超、X线、心电图等检查。

本病应与急性髓性白血病、骨髓纤维化、再生障碍性贫血、溶血性贫血、巨幼细胞贫血、及非造血系统肿瘤等疾病相鉴别。

MDS的典型特征是外周血三系血细胞减少,骨髓增生活跃,骨髓中有一系以上的病态造血表现。具备上述3个特点时容易作出诊断。但10%左右MDS患者就诊时可表现为骨髓增生低下,约1/4患者无明显病态造血表现,此时需与巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血及其他骨髓增生性疾患鉴别。临床上应用的鉴别诊断方法有以下3类:

1.综合判断 鉴别诊断的指标包括血清叶酸、Vit B12;Coombs,Ham,糖水,蛇毒溶血试验,CD55和CD59阴性细胞的检测等有关溶血性贫血的检查;骨髓核素显像;细胞免疫表型;染色体;N-ras基因突变;axl基因表达;造血祖细胞培养等。如血清叶酸、Vit B12正常,溶血试验阴性,而伴有以下指标1项或多项:染色体畸变,造血祖细胞集落生成减少,集簇/集落增加,骨髓核素显像外周及中心造血组织正常或虽减低但伴有多个灶性造血灶,骨髓单个核细胞CD34 比例明显增多,N-ras基因突变,axl基因表达增加,erb-A,erb-B表达增加等均支持MDS的诊断。

2.连续观察临床病情改变 营养性巨幼细胞贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)可有病态造血但在治疗后可消失。MDS患者病程中FAB亚型可以相互转化。大多数情况下按RA或RAS-RAEB→RAEB-T→顺序转化,但亦可由于治疗或其他未知因素作用F由RAEB转为RA或RAS,由RAEB-T转为RAEB或RA。骨髓增生程度亦可以由增生活跃转为增生低下,由增生低下转为增生活跃。骨髓中病态造血亦可由无到有,由有到无。临床上通过连续观察患者病情改变,在除外了其他疾病后,在某一阶段出现典型MDS的特征可确诊。

3.试验治疗 经1个月按正规剂量补充叶酸、Vit B12而患者无明显贫血改善可基本排除巨幼细胞性贫血。应用雄性激素+免疫抑制剂治疗半年以上病情无改善大多不支持再生障碍性贫血诊断。应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂有效可能支持溶血性贫血或原发性血小板减少性紫癜。应用上述试验治疗并结合其他本病特点,可排除临床上易于与MDS混淆的有关疾病,从而有助于MDS的诊断。但少数病例鉴别困难,需临床长期随访。

本病应与急性髓性白血病、骨髓纤维化、再生障碍性贫血、溶血性贫血、巨幼细胞贫血、及非造血系统肿瘤等疾病相鉴别。

MDS的典型特征是外周血三系血细胞减少,骨髓增生活跃,骨髓中有一系以上的病态造血表现。具备上述3个特点时容易作出诊断。但10%左右MDS患者就诊时可表现为骨髓增生低下,约1/4患者无明显病态造血表现,此时需与巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血及其他骨髓增生性疾患鉴别。临床上应用的鉴别诊断方法有以下3类:

1.综合判断 鉴别诊断的指标包括血清叶酸、Vit B12;Coombs,Ham,糖水,蛇毒溶血试验,CD55和CD59阴性细胞的检测等有关溶血性贫血的检查;骨髓核素显像;细胞免疫表型;染色体;N-ras基因突变;axl基因表达;造血祖细胞培养等。如血清叶酸、Vit B12正常,溶血试验阴性,而伴有以下指标1项或多项:染色体畸变,造血祖细胞集落生成减少,集簇/集落增加,骨髓核素显像外周及中心造血组织正常或虽减低但伴有多个灶性造血灶,骨髓单个核细胞CD34 比例明显增多,N-ras基因突变,axl基因表达增加,erb-A,erb-B表达增加等均支持MDS的诊断。

2.连续观察临床病情改变 营养性巨幼细胞贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)可有病态造血但在治疗后可消失。MDS患者病程中FAB亚型可以相互转化。大多数情况下按RA或RAS-RAEB→RAEB-T→顺序转化,但亦可由于治疗或其他未知因素作用F由RAEB转为RA或RAS,由RAEB-T转为RAEB或RA。骨髓增生程度亦可以由增生活跃转为增生低下,由增生低下转为增生活跃。骨髓中病态造血亦可由无到有,由有到无。临床上通过连续观察患者病情改变,在除外了其他疾病后,在某一阶段出现典型MDS的特征可确诊。

3.试验治疗 经1个月按正规剂量补充叶酸、Vit B12而患者无明显贫血改善可基本排除巨幼细胞性贫血。应用雄性激素+免疫抑制剂治疗半年以上病情无改善大多不支持再生障碍性贫血诊断。应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂有效可能支持溶血性贫血或原发性血小板减少性紫癜。应用上述试验治疗并结合其他本病特点,可排除临床上易于与MDS混淆的有关疾病,从而有助于MDS的诊断。但少数病例鉴别困难,需临床长期随访。

1.预防:

MDS虽然有些病例发病原因不清,但很多病例是由于生物、化学或物理等因素引起的细胞克隆性增生。因此,应采取预防措施,医务人员应认识到滥用药物的危害性,使用化疗药要慎重;放射治疗也应严格把握适应证;在有关工农业生产中接触化学品等有害物质(如苯、聚氯乙烯)时,应作好劳动保护,防止有害物质污染周围环境,以减少MDS的发病。

(一)生活调理

非特异性的预防有增强体质的作用,饮食起居的合理安排、适当的运动如太极拳之类锻炼、散步,可以自我调节身体的失衡。MDS与情绪密切相关,情绪乐观、精神愉快对防病极有意义。

(二)饮食调理

饮食得宜,可以养生、延年益寿,且可防病。在疾病治疗过程中或治疗后,通过饮食调理可避免疾病的进一步发展或复发,而有利于身体康复。

1)注意营养合理调配饮食,对肉类、蛋类、新鲜蔬菜的摄取要全面,不要偏食。

2)忌口鸡属阳,动风。MDS虚实夹杂,邪毒内空,助火动风之品宜忌,特别是阴虚火旺,出血,痰湿交阻者尤要注意。

3)冬虫夏草炖鸭,冬虫夏草九,鸭75克,生姜3片,黄酒站,水200ml,适加盐油调味,文火炖2小时,饮汤食肉。治疗MDS,气阴不足,神疲乏力,舌淡红,脉细者。

(三)精神调理

肝气郁结与MDS的发病关系密切,有资料提出MDS发病前有长达半年以上的较严重的精神刺激。因此提倡虚怀若谷,胸襟开阔,提高修养,在疾病调治过程中亦非常关键。

2.其他注意事项:

1)感染:急性白血病 MDS中RA,RAS型演变为急性髓细胞白血病的发生率约为13%,此组病例生存期达50个月;MDS中RAEB与CMML组中则有35%~40%演变为急性髓细胞白血病,中位生存期仅14~16个月,RAEB-T演变位急性白血病,中位生存期为三个月。

2)出血: 约20%的MDS患者有出血表现,常见于皮肤,呼吸道,消化道等,也有颅内出血者。

3)本病目前尚缺乏有效的根本治疗法因此治疗应根据病情要术治疗个体化,由于大多数为老年,一般体质差,不能耐受强烈化疗,因此在治疗时要权衡利弊。

骨髓增生异常综合征的治疗概要:

骨髓增生异常综合征主要目的是减少因贫血,白细胞减少。包括支持治疗、刺激造血治疗、化学治疗、干细胞移植治疗、诱导分化治疗、免疫抑制治疗、抗凋亡治疗、抗血管生成治疗等。小剂量单药化疗等治疗方法。

白骨髓增生异常综合征的详细治疗:

骨髓增生异常综合征的治疗:

治疗MDS的主要目的是减少因贫血,白细胞减少、血小板减少引起的并发症和提高患者的生活质量。MDS的治疗包括支持治疗、刺激造血治疗、化学治疗、干细胞移植治疗、诱导分化治疗、免疫抑制治疗、抗凋亡治疗、抗血管生成治疗等。应根据患者年龄、一般状况、血象和骨髓象进行综合性个体化治疗。MDS的治疗策略是以国际预后积分系统(IPSS)。原则是:对低危MDS,可采用刺激骨髓造血、诱导分化加或不加小剂量单药化疗为主的方案;对高危MDS,年龄>60岁宜用诱导分化和小剂量联合化疗,年龄<60岁宜化疗,或造血干细胞移植。对不同类型的MDS采用的疗法也不尽相同。对RA一类病情较稳定者,主要采用各种支持疗法,对有严重贫血的酌情输血,有感染者应选用敏感抗生素控制。对RAEB,适量联合化疗,有时可控制病情。

(一)支持治疗

对于继发性M DS有病因可寻者应尽可能停止接触可疑致病因素的物质或环境。根据病情选用成分输血。有感染者根据病原菌选择敏感抗生素及时控制感染。MDS伴巨幼贫血者可补充叶酸、维生素B12,RAS可给予维生素B6,维生素B6剂量宜大,每日100~200mg静脉注射。

1.红细胞输注和祛铁治疗

现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值,主要根据贫血相关症状的临床判断,一般来说,当血红蛋白<80g/L时应考虑红细胞输注,当反复出现非溶血性发热性输血反应后应输少白细胞的红细胞(推荐等级D)。当患者接受的铁超过5g(约25单位红细胞)而需继续红细胞输注患者应考虑采用祛铁治疗,祛铁胺(desferrioxamine),20-40mg/kg,皮下输注12小时,或1 g/d,皮下注射,5~7天/周,至铁蛋白浓度<1000μg/L,当铁蛋白浓度<2000μg/L后,祛铁胺剂量不要超过25mg/kg(推荐等级c)。

2.血小板输注

慢性血小板减少患者只需观察而不必进行预防性血小板输注,血小板计数10×10^9/L为预防性血小板输注的指征,当有发热、感染时应提高到20×l0^9/L(推荐等级D)。

3.感染的处理

中性粒细胞减少的MDS患者尚无证据支持常规给予预防性抗细菌或真菌药物。严重中性粒细胞减少患者可以考虑预防性小剂量G—CSF治疗以维持中性粒细胞计数>1×l0^9/L(推荐等级B)。有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗。

(二)造血生长因子

有贫血症状、不需或红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平<200U/L的RA、RAEB患者位首先单独用rHuEpo,10000U/d,连用6周,无效者可再用6厨或加用GCSF(推荐等级A/B)。rHuEpo+G-CSF可作为有贫血症状、红细胞输注量每月少于2单位及血清。EPO水平<500U/L的RAS患者的首选治疗(推荐等级A/B)。G-CSF用量按从75μg/d→150μg/d→300μg/d每周递增,使白细胞计数维持在(6-10)×l0^9/L。有效患者,在达到最佳疗效后,GCSF用量减为每周3次,rHuEpo间隔4周调整一次用量,改为每周5~4~3天至维持最佳疗效的最低用量。

(三)雄性激素

康力龙对核型正常的RA有效。达那唑对康力龙无效者可能有效,对血小板减少有效。治疗有效后血红蛋白、粒细胞及血小板数量增加。

(四)肾上腺皮质激素

对MDS合并自身免疫性疾病,如自身免疫性溶血性贫血、类风湿关节炎、大血管炎或纯红细胞再生障碍性贫血有效。剂量为:强的松每日40~60mg,用药3-4周后血象好转,对造血细胞形态异常无作用。

(五)免疫抑制剂治疗

需进行治疗的低危或中危I患者,如果不适合进行化疗或造血干细胞移植(SCT),可试用一疗程ATG或Cy-A治疗(推荐等级B),特别是那些骨髓低增生或HLA-DRBI~15单倍体患者(推荐等级A)。

(六)诱导分化剂

(1)维甲酸:体外实验显示维甲酸有抑制恶性克隆生长或促使白血病细胞分化作用。常用剂量为20-60mg/(m^2·d),疗程1-3个月,有效率10%-15%;有人主张小剂量长疗程疗法,10--20mg/(m^2·d),3-6个月,效果可能更好。ATRA+EPO是治疗低、中危MDS的一种有效的、能耐受的治疗方案。耐受性差时可减量,使患者能耐受长期治疗,从而取得更好的疗效

(2)1.25(OH)2D3:2μg/d,至少用12周,与维甲酸合用可能效果更好。可抑制细胞增殖、促进分化和调节免疫功能,并有抗骨髓纤维化作用。

(3)维生素K类:Menatetrenone是维生素K2的衍生物,具有促分化作用,并促MDS的原始细胞凋亡,血象改善,无不良反应。是治疗MDS-RA的有效药物。

(4)砷剂:对白血病细胞有抑制生长与促凋亡作用,小剂量砷剂有诱导分化作用,对部分患者有效。

(七)化学治疗

1.小剂量单药化疗

已有充分的证据表明不要使用小剂量Ara-C治疗(推荐等级B)。高危(≥中危Ⅱ),特别是有克隆性染色体异常患者,年龄<75岁但不适合SCT或AML样化疗者,应接受一疗程地西他滨或Azacytidine(推荐等级B)。建议采用小剂量治疗方案(地西他淀不要超过130mg/m^2,Azacytidine不要超过335mg/m^2)(推荐等级C)。

2.AML方案化疗

年龄<55岁的中危Ⅱ或高危患者,如不适合SCT应采用AML方案化疗(推荐等级A)。属中危Ⅱ或高危组的年龄在55岁至65岁患者,如果体能状况好(ECOGO~1),也可以采用AML方案化疗(推荐等级D)。建议采用标准或大剂量Ara-C联合蒽环类或氟达拉滨(Fludata—bine)方案(推荐等级B)。

(八)异基因造血干细胞移植(allo-SCT)

年龄<55岁的中危I、中危Ⅱ或高危组患者建议采用HLA匹配的同胞供体Allo-SCT(推荐等级B)。年龄<40岁的中危I、中危Ⅱ或高危组患者可以采用HLA匹配的无关供体Allo-SCT(推荐等级D)。SCT前是否进行化疗尚无统一意见。干细胞来源建议采用外周血干细胞(推荐等级B)。预处理方案建议采用马利兰环磷酰胺方案且马利兰血浆浓度应达600一900mg/ml(推荐等级C)。北京大学血液病研究所采用同胞相合.Allo-HSCT治疗MDS30例,3年预期存活率(OS)63.61%,3年预期无病存活率(DFS)61.41%,复发率(R1)5.26%。OS率在RA/RAS组83.33%,RAEB组34.29%,RAEB-AML组66.67%。以IPSS分组显示3年预期存活率:中危组64.7%,高危组69.0%,组间比较差异无统计学意义。患者移植前是否治疗、疾病分期、慢性GVHD均不是DFS率的影响因素。如有HLA相合的同胞供者,建议年轻的中高危MDS患者采用BU/CY预处理方案进行PBSCT作为一线治疗。

(九)自体造血干细胞移植(aut0-SCT)

AMIJ样化疗后达完全缓解的患者如果无HLA匹配的同胞供体建议进行auto-SCT(推荐等级D)。建议采用清髓性预处理和外周血来源的造血干细胞(推荐等级B)。

(十)化疗

l.小剂量阿糖胞苷

剂量10—20mg/(m2·d),分2次皮下注射或持续静脉滴注,7~14天为一疗程。

2.小剂量高三尖杉酯碱

剂量lmg/(m2·d).静脉滴注,10~14天为一疗程。

3.小剂量阿克拉霉素

剂量3一14mg/(m2·d),7~10天为一疗程,每3周l疗程。

4.小剂量足叶乙苷

剂量25—35mg/(m2·d),连用7—10天,每3—4周1次。

5.美法仑

剂量2mg/d,连用3~4周,休息1~2周。

6.联合化疗

年龄<55岁的患者,如不适合造血干细胞移植,应采用AML方案化疗。55—65岁之间的患者,如机体状况好,也可采用AML方案化疗。一般选用标准或大剂量Ara-c联合葸环类药物或氟达拉宾方案。近年来一些报道预激方案治疗RAEB或RAEB-t取得较好疗效且不良反应较少。具体用法为Ara-c 10mg/m2,皮下注射,每12小时1次,连用14天;小剂量阿克拉霉素10mg/m2,静脉滴注,每日1次,连用8天;G-CSF200μg/(m2·d),皮下注射,在第1次注射Ara-c前1天给予,至最后1次注射Ara-c前12小时停用。如WBC大于20×10^9/L则暂停G—CSF。

(十一)其他治疗

1.砷剂

研究表明三氧化二砷(As2O3)可诱导入MDS-RAEB细胞株MUTZ-l凋亡。现已有报道应用于临床。剂量0.25mg/(kg·d),静脉滴注,每周用5天,治疗2周后间歇2周开始下一疗程。

2.沙利度胺

沙利度胺可将Th1细胞转换Th2为细胞,抑制TNF-α和IFN一γ产生,减少骨髓细胞凋亡。开始剂量100mg/d,渐增加至最大耐受量400mg/d。其同型物雷利度胺副作用明显较轻,对MDS相关性贫血有较好作用,起始剂量10mg/d,根据血象调整剂量,对伴5q的患者疗效显著。

3.5-杂氮胞苷

DNA异常甲基化是MDS发病机制之一,5一杂氮胞苷可掺入DNA,抑制NDA甲基转移酶,重新激活由于过度甲基化而失括的基因。剂量75mg/(m2·d),静脉滴注,连用7天,每28天为一疗程。多疗程可使部分患者获得细胞遗传学缓解。

(十二)新的化学药物治疗

1.抗凋亡治疗

由于细胞凋亡异常在MDS发病中起着一定作用,故抗凋亡治疗取得了一定的疗效。

(1)氨磷汀(Amifostine)为磷酸化的有机醇,其体内代谢产物有抗氧化保护正常干/祖细胞不被化疗药物杀伤的作用。能够减少细胞凋亡和刺激骨髓造血祖细胞的生长。若加用EPO和G-CSF则可改善造血,且无明显毒副作用。用法:300mg/m^2,每周3次×3周,间隔6周1个疗程。6个疗程的有效率50%~60%。将氨磷汀与抗造血负调控因子药物己酮可可碱(Pentoxifiline),Ciprofloxacine联合应用总有效率可提高到76%。

(2)己酮可可碱(Pentoxfiline)为黄嘌呤衍生物,可于扰TNF—α、TNF—β与IL-1等因子,减少其在MDS发病中的促凋亡作用。

2.抗血管生成药物

雷利度胺(lenalidomide)是一种新的沙利度胺(thalidomide)的4-氨基-戊二腈衍生物,也是一种有效的配体诱导的细胞应答调节剂,其生物学效应包括:增强抗原抗体免疫反应、调节整合素亲和性、抑制血管增生分子的营养应答及提高前体细胞对促红素的反应。在一项有效性及安全性评估研究中,67%(24/36)的患者红系有肯定疗效,但是不同核型的MDS疗效有差别,5q31.1缺失者有效率为9I%,正常核型者有效率67%,其他核型异常者有效率只有17%。而且IPSS分级为低度恶性的患者有效率高于高度恶性的患者(72%vs25%)。与细胞因子治疗不同的是,雷利度胺治疗可以获得细胞遗传学完全缓解,在有核型异常的MDS患者中大约57%,5q31.1缺失患者的细胞中遗传学缓解率可达82%。雷利度胺三级以上的中性粒细胞减少或血小板减少呈剂量依赖性,与沙利度胺相比其毒副作用明显减少,没有神经毒作用。

3.DNA甲基化抑制剂

氮杂胞苷(azacytidine,AZA)、5一氮-2'-脱氧胞苷(5-aza-2'deoxycyti-dine,地西他滨,DAC)。20年前人们就开始研究高剂量AZA在AML及低剂量.AZA在MDS中的作用,Ⅲ期随机对照临床试验显示,对于各期未经治疗的MDS患者,AZA的有效率达60%,其中CR7%,PPR16%,血液学改善37%,而支持治疗组的有效率仅为5%。患者的生活质量得到明显提高,持续有效中位时间为15个月,进展到AMIJ的中位时间为21个月。副作用主要是中度骨髓抑制。2002年FDA已经批准AZA用于治疗MDS。DAC在体外比AZA.活性更强,因为其不结合RN A,DAC的作用机制及副作用与.AZA.有不同之处oⅡ期临床试验显示,DAC对MDS的有效率为50%,CR20%,其中有部分出现细胞遗传学缓解,副作用为轻度的非血液学毒性。

4.法尼酰基转移酶抑制剂

法尼酰基转移酶抑制剂(FT1)是一类有效的口服Ras蛋白抑制剂,此类药物能调节MDS及CMIJ发生及进展过程中病理机制中的多条信号传导途径,Tipifarnib(R115777)及Ionafarnib(SCH66336)就是FFI的典型代表。晚期MDS及不适合常规化疗的老年.AMIJ患者中,口服Tipifarnib的完全缓解率(CR)达21%,中位持续有效时间为5.5个月,治疗相关死亡率(7%)比常规化疗低。lonafarnib的疗效也与Tipifarnib相当,Ⅱ期临床研究显示,在MDS及CML患者中红系有效率分别为35%、22%,血小板减少有改善,43%的患者原始细胞减少50%以上。

MDS的标化疗效标准:

(一)

MDS国际工作组2006年疗效标准

1.血液学缓解标准

①完全缓解(CR):BM三系增生成熟正常,可有病态造血。原始细胞<0.05,(红系0.5,原始细胞比例按非红系细胞计)。血常规:血红蛋白>110g/L(不输血,不用Epo),中性粒细胞≥l×10^9/L(不用G-CSF或GM-CSF),血小板≥100×10^9/L(不用Tpo),无原始细胞,以上至少保持4周。

②部分缓解(PR):BM原始细胞比例较治疗前至少降低sO%,血象达到CR标准。

③BMCR:BM达CR标准,但PB未达CR标准。

④稳定:未达到PR标准,无进展,稳定>8周。

⑤失败:治疗中患者死亡或疾病恶化(血细胞减少加重,BM原始细胞增多,或MDS分型进展到更高一级)。

⑥CR/PR复发,达CR或PR后出现下列之一:BM原始细胞比例升至治疗前水平;中性粒细胞或血小板从治疗后最高水平下降了50%以上;血红蛋白降低≥15g/L,或依赖输血。

2.进展恶化:①BM原始细胞<0.05者,原始细胞增长≥50%超过0.05;②BM原始细胞在0.05~0.1者,原始细胞增长≥50%至超过0.1;③BM原始细胞在0.1~0.2者,原始细胞增长≥50%或超过0.2。(WHO标准已为AML);④BM原始细胞在0.2~0.3者,原始细胞增长≥50 9,6或超过0.3。

3.疾病转化:转化为AML(原始细胞比例>0.3)。

4.细胞遗传学标准(至少分析20个分裂象)

①CR:治疗前有染色体核型异常,治疗后消失,无新异常出现。

②PR:异常核型细胞数减少≥50%。

5.血液学指标改善(HI,在无细胞毒药物治疗下,持续2个月)

①红系反应HIE治疗前血红蛋白低于110g/L,Hb升高≥15.g/L,输红细胞单位相应减少较治疗前8周减少≥4次,输血只在Hb≤90g/L进行。

②血小板反应HIP治疗前血小板>20×10^9/L,治疗后上升至≥30×10^9/L。治疗前血小板<20×10^9/L,治疗后上升至>20×10^9/L,增加至少100%。

③粒细胞反应HIN治疗前中性粒细胞绝对值0.5×10^9/L。

评价CR、PR和HI各项指标应在治疗结束至少1周后进行。连续记录2次。

④血液学指标改善后复发或恶化标准:在无感染、出血、溶血、化疗等出现下列之一:a.中性粒细胞或血小板从治疗后最高水平下降≥50%;b.血红蛋白降低≥15g/L;c.输血依赖性。

(二)国内现在使用第四届全国血细胞学术会MDS疗效标准草案:

完全缓解:外周血血红蛋白>100g/L.白细胞>4×lOg/L.血小板>lOOX10^9/L。骨髓有核细胞增生活跃,原始细胞<5%.病态造血现象消失或显著减轻或留有1系或2系轻度病态。

部分缓解:外周血血红蛋白增高>20g/L,白细胞>3×10^9g/L,血小板亦有一定程度升高。骨髓原始细胞较治疗前减少50%,病态造血现象也有所减轻。

未缓解:经充分治疗不能达到PR标准或恶化甚至进展为白血病。

(一)治疗

由于病因和发病机制尚未完全阐明,迄今为止MDS还没有统一的特异治疗方案。但对于MDS治疗原则的认识已逐渐趋于一致。

虽然MDS就其实质来说是一组恶性克隆性疾患,转变为白血病的危险性很高,但患者的自然临床过程和转归差异极大,真正转变为AML的患者不超过总体的30%。多数患者终其一生并未发生白血病转化,而是一直处于顽固性血细胞减少状态。这些患者生活和生命所受到的实际威胁是血细胞减少所引致的生活质量劣化和并发症,如感染、出血、贫血性心脏改变等。加之,根据现行诊断标准和检测手段所诊断的早期低危MDS,并不能百分之百地肯定其恶性性质。因此,MDS的治疗必须个体化地分别决策。对于有明确白血病基本表征的患者,如RAEB-Ⅱ、RAEBT,可考虑采用与AML基本相同的治疗选择,目标是杀灭恶性克隆,恢复正常造血功能。对于大多数病程平稳、主要表现顽固性血细胞减少,而基本上没有恶性表征的患者,如RA、RARS以及某些RAEB-Ⅰ,则治疗目标应是提高血细胞数量和保持较好的生活质量。对这类患者不宜过早地使用风险很大的强烈化疗手段。

经验证明,IPSS危度评估、患者年龄以及包括染色体核型在内的血细胞生物学特性检测,对于MDS治疗决策有重要指导意义。

现将已经用于MDS的各种治疗手段分述如下。

1.支持治疗

贫血严重者定期输用浓集红细胞以保持较好的生活质量。血小板<20×109~30×109/L且出血倾向明显者可输用浓集血小板。合并感染者有指征地使用抗感染治疗,必要时辅用静脉丙种球蛋白输注。因反复输血而有铁负荷过多表征者可予驱铁治疗,等等。对于低危MDS支持治疗应作为基本治疗手段。

2.促进血细胞生成和分化成熟,减少无效造血,属于这一类的药物主要适用于低危MDS患者,但疗效均不够满意。

(1)雄激素类:司坦唑(康力龙)2mg,3次/d;达那唑200mg,3次/d;十一酸睾酮(安雄)80mg,3次/d,接受治疗的患者中约30%左右可有血红蛋白不同程度的升高。

(2)细胞因子:已经较多用于治疗MDS的有以下几个重组造血因子。但各报道中治疗例数均较少,而且使用剂量、疗程以及疗效等相差很大,还不能得出比较成熟的结论。

①红细胞生成素(EPO):使用的剂量50~300U/(kg·d),多数作者认为需>200U/(kg·d)。每周给药2~7次不等,连用6~12周,直至半年。20%左右的患者可脱离或减少输血,或红细胞和血红蛋白有所升高。白细胞和血小板数基本上无改变。未发现明显毒副作用。骨髓细胞体外培养有红系集落生长而且EPO能刺激集落增多者,血浆中内源性EPO<200U/L者,疗效较好。

②非格司亭(粒细胞集落刺激因子):使用剂量有大剂量(50~500μg/m2)和小剂量(0.1~10μg/m2)两种方案,每天1~2次,连用4~8周或更长。80%~90%的病例白细胞数和中性粒细胞绝对数升高。少数患者还有红细胞和(或)血小板升高。停药后白细胞常在1月之内回落至治疗前水平。持续用药可维持疗效。副作用有恶心、厌食、骨痛、高尿酸血症等。非格司亭治疗有效病例原有的染色体核型异常维持不变,造血仍为单克隆性。一项国际多单位合作的临床实验,研究高危MDS患者(RAEB/RAEBT)长期使用非格司亭的影响,结论认为与对照相比转白率和存活时间均无明显差别。

③莫拉司亭(粒单细胞集落刺激因子):使用剂量从5~10μg/(m2·d)到750μg/(m2·d),连用7~14天。50%~80%的患者有白细胞和中性粒细胞升高,而且呈剂量依赖性。少数病例可有输血需求减少或血小板升高。但骨髓中原始细胞>10%~15%者用药后原始细胞常进一步增多。毒副作用有发热、流感样症状、白细胞过度增高、骨痛、嗜睡等。

④白细胞介素-3(IL-3):使用剂量30~100μg/(m2·d),连用4~28天或更长。30%~60%的患者中性粒细胞升高,10%~30%的患者血小板升高,未见到对贫血的疗效。毒副作用有发热、骨痛、头痛等。

(3)诱导分化剂:

①维甲类药物:A.13-顺式-维A酸(13-CRA)治疗MDS的报道较多。剂量20~120mg/(m2·d),或2~4mg/(kg·d),连用6~8周直至数月。10%~30%的患者有程度不等的疗效。但随机对照研究表明疗效并不明显优于支持治疗组或安慰剂组,甚至有迹象显示转白率增加。B. 维A酸(全反式维A酸)治疗MDS的报道较少。上海瑞金医院治疗50例,使用的剂量为30~90mg/d,疗程1~9个月。疗效43%,其中16%疗效显著。但Aul等用同样剂量治疗15例MDS,未取得明显效果。总的说来,维甲类药物治疗MDS的效果并不理想,而且黏膜干燥、皮肤皲裂、骨关节痛、肝脏损害等毒副作用普遍。只可对少数患者选择试用。

②维生素D类:已试用于治疗MDS的有1-羟维生素D3(1-OHD3)和1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3],基本上无效。

(4)其他:近几年来有作者试用阿扎胞苷(氮杂胞苷)、地西他滨(5-氮-2-脱氧胞苷)、氨磷汀(amifostine)、己酮可可碱pentoxifilline)等治疗MDS,且报道有一定疗效。均属于探索试用阶段,尚有待更多临床验证。

3.免疫抑制治疗 由于有证据表明某些MDS患者有免疫功能异常,近几年有作者试用免疫抑制剂治疗MDS并取得一定疗效:

(1)皮质类固醇: Motoji等试用大剂量甲泼尼龙(1000mg/d×3天)治疗5例RA和6例RAEB,有2例RA获明显疗效,而RAEB均无效。

(2)环孢素(环孢素A):Jonasova试用环孢素治疗16例RA和1例RAEB,疗程5~31个月。所有12例原依赖输血者均脱离输血,且白细胞和血小板均明显升高。一般疗程3个月左右即开始显效。

(3)抗胸腺细胞球蛋白(ATG):Molldrem等用ATG[40mg/(kg·d)×4天]治疗25例依赖输血的RA和RAEB患者,11例治疗后脱离输血,8例有明显血液学进步。中位持效时间10(3~38)月;随诊至治疗后38个月。84%的患者尚存活。

(4)沙利度胺(反应停):Raza等用沙利度胺治疗83例MDS患者。开始剂量100mg/d,渐增量至400mg/d。26例于12周内因不能耐受而停药,57例坚持用药者中21例有效,中位显效时间为10周。

有作者分析与免疫抑制治疗疗效相关的因素有年龄轻、依赖输血的时间较短和HLA-DRB1( )。

4.小剂量单药化疗 主要用于老年高危MDS患者,以小剂量阿糖胞苷使用最多,经验也较成熟。剂量为10~20mg/(m2·d),分2次皮下注射或持续静滴,疗程7~21天,一般为20天。有效率40%左右,但明显有效和完全缓解者仅为20%,持续时间较短,多数不超过半年。副作用主要是骨髓抑制,治疗相关死亡率10%~25%。然而,目前尚无肯定证据表明此项治疗能比单纯支持治疗延长生存期或降低转白率。初期报道曾认为此项治疗是通过在体内诱导病变细胞分化而取得疗效。但后来更多的观察表明疗效机制还是通过阿糖胞苷的细胞毒作用。

除阿糖胞苷以外,有的作者还曾试用其他小剂量单药化疗治疗MDS。如阿柔比星(阿克拉霉素)[3~14mg/(m2·d),持续2h静脉滴注,7~10天为一疗程],鬼臼乙叉甙(VPl6,50mg/d,持续2h静脉滴注,每周给药2~7天,至少4周),三尖杉碱(三尖杉酯碱)0.5~1.0mg/d,静脉滴注,每天或隔天1次,10~15次为一疗程),伊达比星(4-去甲氧柔红霉素)[25~50mg/(m2·d),14~21天为一疗程],美法仑(2mg/d,连服2~4个月)等等。这些治疗方法,均报道取得一定疗效。因这类报道以及治疗例数尚少,还无法作出确切评价。

5.强烈联合化疗 MDS强烈联合化疗的指征,应综合患者的年龄、体能状况(performance status,PS)和IPSS危度加以确定。现今多数作者倾向于年龄≤60~65岁,确诊后时间不长,PS良好,IPSS中危-Ⅱ和高危的MDS患者可选择强烈联合化疗。由于MDS与AML的相关性,一般采用治疗AML的化疗方案。有作者配对分析58对分别接受联合化疗或支持治疗的高危MDS患者,结果中位存活时间为18月∶8月,5年活存率为18%∶7%。可见联合化疗对高危MDS有肯定的近期和远期疗效。但总的看来,与AML相比,MDS联合化疗的CR率较低、CR持续时间较短、复发率较高;而且由于MDS患者的正常造血储备能力很差,对强烈化疗的承受能力很低,容易发生化疗后骨髓造血功能严重而持久的抑制,导致治疗相关死亡。

关于MDS强烈化疗疗效的报道彼此间差异很大,CR率低至15%,高至65%,个别报道CR率甚至高达80%。这可能主要与病例选择差异有关。治疗相关死亡率15%~35%,中位活存率时间为10~18个月。年龄<50岁,染色体核型正常,RAEBT亚型,骨髓中原始细胞短期内迅速增多,Auer小体(阳性)等,疗效较好。但也有作者认为MDS联合化疗的疗效并不比AML差,如Bemstein等回顾性分析1984~1992年间接受联合化疗的915例AML,发现其中38例按FAB标准应诊断为MDS。对比这38例与其余877例AML的疗效与转归:完全缓解率为83%∶77%,治疗相关死亡率为8%∶12%,中位完全缓解持续时间为11.9月∶15.4月,中位存活时间为14月∶16.5月。两者之间均无明显差异。

近几年来试用VP16/弗达拉滨(fludarabine)/ 阿糖胞苷或VPl6/拓扑替康(拓扑肽肯)/ 阿糖胞苷三药联合方案治疗高危MDS取得了较高的CR率(>60%),值得进一步试用,加以验证。

6.造血干细胞移植

(1)异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT):Allo-HSCT是目前惟一可能治愈MDS的手段。和强烈化疗的情况相似,各作者的报道结果之间差异很大,也是主要与病例选择有关。以下几个大系列报道可以反映近年来这项治疗结果的概况。国际骨髓移植登记处(IBMTR)1989~1994年共登记接受HLA相合供者Allo-BMT的MDS患者449例。移植后4年无病生存(DES)∶RA/RARS 49%,RAEB 31%,CMML 28%,RAEBT 25%;移植相关死亡率(TRM)48%。美国西雅图BMT中心1981~1996年实施MDS患者Allo-BMT 251例。6年DFS 40%,其中年龄<20岁者DFS 60%,而>50岁者DFS仅20%。复发率(Rip)18%,非复发死亡率42%。欧洲BMT(EBMT)组1997年实施MDS患者Allo-BMT 1378例。3年DFS 36%,RIp 36%。其中885例是接受HLA相合同胞骨髓;RA/RARS DFS 55%,Rip 13%,而高危MDS分别为28%和43%。影响MDS患者Allo-BMT结果的因素有患者年龄、确诊至BMT时间、BMT前骨髓中原始细胞百分比、BMT前有无提示不良预后的染色体核型异常、FAB亚型、IPSS危度、亲缘或非亲缘供者等等。

当前对于MDS患者Allo-HSCT的倾向性意见:年龄<50岁,有HLA相合供者的IPSS高危和中危-Ⅰ、Ⅱ患者,应争取尽早施行Allo-HSCT;而有同样条件的IPSS低危患者,由于其相对良性的自然病程,则应慎重权衡利弊,严格掌握治疗指征。

(2)自体造血干细胞移植(Auto-HSCT):已经证明MDS患者经强烈化疗获得完全缓解(CR)后,其外周血中可以收获到多克隆性可能是正常的干祖细胞。这一发现为MDS患者施行Auto-HSCT提供了理论依据。但迄今为止,这方面的报道尚少。De Witte等1997年报道EBMT组79例高危MDS和MDS后AML(SAML)患者CR后Auto-HSCT治疗结果:其中19例MDS的2年总活存率46%,RIp 58%,TRM 5%。同一作者近日报道,35例MDS和SAML患者第一次CR后施行Auto-HSCT,17例取自骨髓,13例取自外周血,5例取自两者。结果3例TRM,19例复发,13例持续CR活存。可见,与Allo-HSCT相比,Auto-HSCT的TRM 很低,但RIp明显增高。目前对于MDS患者Auto-HSCT的意见是:无合适供者或不适于做Allo-HSCT的高危MDS患者,Auto-HSCT可以选择作为强烈化疗缓解后的强化治疗手段。

治疗相关MDS(therapy-related MDS,t-MDS)也称为继发性MDS(secondary MDS,sMDS)是细胞毒药物(特别是烷化剂)治疗和(或)放射治疗后的远期继发病之一,主要发生于经过成功的化学治疗和(或)放射治疗后获得长期生存的恶性疾患患者,少数接受过这类治疗的非恶性疾患(如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等)患者也偶有发生。t-MDS发生后多数将继续演变为t-AML。少数有上述治疗史的患者可不经过明显的t-MDS阶段而直接发生t-AML。由于t-MDS在发生发展上的紧密关系,一些作者常将这两者合并报道。

关于t-MDS/t-AML的发病情况,可从鹈池直邦对文献中417例的综合分析看出概貌。417例中男性180例,女性237例。平均年龄59(1~86)岁。原本疾患中血液病占48%,实体瘤占48%,良性疾患占1%。血液病中以霍奇金病(HD)最多(43%),其后为非霍奇金淋巴瘤(NHL,26%)、多发性骨髓瘤(MM,15%)、真性红细胞增多症(PV,11%)、其他血液病(5%)。实体瘤中的乳癌(24%)和卵巢癌(23%)最多,其后为肺癌(10%)、胃和大肠癌(10%)。其他肿瘤(33%)。曾接受的治疗中单独化疗占31.0%.单独放疗占17.7%,联合放化疗占33.1%。从第一次化疗和(或)放射开始到t-MDS/t-AML诊断的平均潜伏期57(7~331)月。417例中115例为t-MDS,诊断时各亚型的比率为RA 30%,RAPS 14%,RAEB 27%,RAEBT 16%,CMML13%。

t-MDS/t-AML发病的危险因素有:①治疗时年龄。HD患者治疗后7年t-MDS/t-AML的发生率,治疗时年龄>40岁组为20.7%,<40岁组为6.6%。②治疗方法。HD治疗后7~10年t-MDS/t-AML发生率,联合放化疗组6.2%,单独化疗组MDS/t-AML发生率,<6疗程组6.4%,7~12疗程组11.3%,>12疗程组37.5%。2.5%,单独放疗组0。③治疗强度。HD患者接受MOPP方案化疗,化疗后10年t-④原本疾患种类。治疗后10年t-MDS/t-AML发生率,HD5.4%,NHL6%~8%,PV 9%,而MM可高达20%~25%。实体瘤的情况,乳癌和睾丸癌均<2%,卵巢癌10%,而肺癌可高达25%。

t-MDS血液学表现不同于原发性MDS之处有:①约25%的患者可有血液和(或)骨髓涂片中嗜碱粒细胞增多。②诊断时约25%的患者骨髓组织切片显示有核细胞增生低下。③25%~50%的患者骨髓网状纤维增多。④血细胞发育异常的形态改变十分显著。t-MDS的造血细胞染色体异常的发生率极高,可达80%~98%。多数为复杂核型异常,少数可为单一核型异常。单一核型异常主要呈-5,5q-、-7和7q-,有时为12p-或t(1;7)。复杂核型异常也往往累及5号和7号染色体。此外,累及较多的有3号和17号染色体。总的看来,-5/5q-和-7/7q-的单一或复杂核型异常占t-MDS/t-AML核型异常的70%~95%。

第3次MIC协作研究组(1987)在讨论t-MDS时认为,与原发性MDS不同,t-MDS不易按照:FAB形态学分型标准作出确切分型和预后估计。这是由于t-MDS在初起阶段骨髓中原始细胞百分比一般很低(<5%),而发育异常的形态改变同时累及三系造血细胞的情况却很常见,因而看不出以哪一系受累为主。这类病例按照FAB诊断标准相当于RA/RARS亚型,但实际上与原发性MDS的RA/RARS不同。前者骨髓三系细胞发育异常的严重程度更为突出。这类貌似低危MDS的t-MDS病例往往经历一个类似于高危,MDS的迅速演进的临床过程。

t-MDS的预后较原发性MDS为差。一旦发生后往往进行性地向AML演变。转白率高达60%~80%。很多患者在不足AML诊断标准(骨髓中原始细胞≥30%)之前即死于感染和出血。t-MDS无论是在转白前或转白后,对现有的各种治疗反应差。中位生存时间3~9(0.5~43)月。

儿童MDS,儿童MDS较成人少见。Hasle等报道丹麦Fyn和Jutland地区1980~1990年,年龄<15岁的儿童中,MDS年发病率为3.4/100万。婴幼儿的年发病率显著高于年长儿童,在上述报道中0~2岁婴幼儿的MDS年发病率为11.3/100万,而3~14岁儿童为2.2/100万。婴幼儿中的MDS主要是CMML亚型,儿童MDS最小发病年龄为生后1天。男性患儿多见于女性患儿。我国尚无儿童MDS发病情况的统计资料。

儿童MDS,尤其是婴幼儿MDS,与成人有很大不同。首先在FAB亚型方面以CMML最多,几乎占50%左右,其次为RAEB和RAEBT,RA约占10%,而RARS罕见。其次儿童MDS可合并其他先天性异常,如Down综合征、Fanconi贫血、Ⅰ型神经纤维瘤病、精神发育不全、指发育不全等。再者,个别患儿可自发缓解。

近年来的研究发现,大多数的儿童MDS,尤其是在年长患儿,其血液学特征与成人MDS基本相同。但一部分CMML患儿以及少数其他亚型患儿则实际上是幼年型慢性粒单细胞白血病(juvenile chronic myelomonocytic leukemia,JMML)或-7综合征。因此有的作者认为FAB MDS分型建议不完全适用于儿童,建议儿童MDS应在FAB的5个亚型之外增加JMML和婴幼儿型-7综合征(infantile monosome 7 syndrome,IMo7S)2个亚型。但近年来的研究已倾向于IMo7S不是一个独立疾病,而是JMML的一个变型。

JMML多发生于婴儿和4岁以下幼儿,脾脏肿大,也可有肝脏和淋巴结肿大。50%以上的患儿有皮肤损害。血象显示贫血,白细胞增高(一般<100×109/L),单核细胞增多,可有不成熟粒细胞和有核红细胞。骨髓有核细胞增生程度增高,粒系百分比增高,红系百分比和巨核细胞减少,单核细胞增多。红细胞HbF水平增高(常>10%)。30%~40%患儿有染色体核型异常,主要为-7,Ph染色体阴性。外周血N-ALP活性可减低、正常甚或增高。外周血CFU-GM可自发生长,而且对外源性GM~CSF高度敏感,这两者对确诊JMML有重要价值。JMML临床过程呈进袭性发展。诊断后中位存活时间<10月,大多数患儿在2年内死亡。

还有作者提出FAB协作组以骨髓中原始细胞是否超过30%作为AML与MDS的分界线,也不完全适用于儿童。Chan等(1997)分析49例骨髓中原始细胞<30%的患儿,认为其中有8例是低原始细胞AML(AML with a low blast count,AML-LBC)而不是MDS。AML-LBC不同于MDS之处有:①有原发性AML特有的染色体异常,如t(8;21),t(15;17),Inv(16),t(9;11),t(1l;17)等。②可发生原始粒细胞瘤。③无血细胞发育异常的形态改变或改变轻微。④对AML治疗方案反应良好(CR率88%,而同期MDS的CR率仅30%),活存期长(4年活存率50%,而MDS仅23%)。

此外,儿童中还可见到一种急性淋巴细胞白血病的白血病前期(Pre-ALL)。有这种前期的ALL约占儿童ALL的2%。其特点是患儿年龄一般<6岁,女性多于男性,以短暂性骨髓有核细胞增生低下起病。外周血象显示全血细胞减少,但血小板减少常相对较轻,血片中无不成熟细胞。骨髓涂片与再生障碍性贫血相似,偶可见到个别原始细胞。骨髓组织切片中造血细胞减少,有时可正常,巨核细胞相对多见,网状纤维增多。这种状态持续6~30天,不经任何治疗或仅接受支持和皮质类固醇激素治疗,血象和骨髓完全恢复正常。再经过3周~9个月后,突然转变为ALL,常是CALLA( )的前B细胞ALL。对ALL治疗方案反应良好,CR率与原发性ALL基本相同。因此在诊断儿童再生障碍性贫血时,应想到Pri-ALL的可能性。

英国MDS指南制定小组提出MDS患者有症状贫血及干细胞移植的治疗选择,可供临床实践中参考。

7.疗效标准

(二)预后

MDS的病程大致有以下三种主要演变模式:

第一种模式,患者病情稳定,骨髓中原始细胞不增多或轻微增多,但不超过5%。随诊中从未发生白血病转变,仅靠一般支持治疗可存活数年甚至十多年。

第二种模式,患者初期病情稳定,与第一种相似,骨髓中原始细胞不增多或轻度增多,但一般<10%。经过一段时间以后,骨髓中原始细胞突然迅速增多,转变为AML。

第三种模式,患者骨髓中原始细胞缓渐地进行性增多,临床病情随之进展,直至转变为AML。

MDS患者骨髓细胞生物学特性的异常改变常提示发生白血病转变的可能性,如出现新的染色体异常或癌基因异常、细胞周期延长、体外培养呈现白血病样生长模式等。

MDS发生白血病转变时几乎全是转变为急性髓系白血病(AML)。以M1、M2、M4、M6亚型为多。也有报道说个别病例转变为急性淋巴细胞白血病或髓淋混合型白血病。

Sanz等综合文献中1914例MDS的生存时间和转白情况,可以从总体上反映MDS的转归:各亚型中以RARS预后最好,其后依次是RA、CMML、RAEB。而RAEBT的预后最差。由此证明,MDS各亚型本身就能反映预后。现已据此将MDS区分为低危(RA/RARS)和高危(RAEB/RAEBT)两类。

对MDS诸多参数的预后意义进行分析的结果表明,最主要的预后因素是骨髓中原始细胞百分数,百分数愈高,预后愈差。染色体异常(尤其是-7/7q-、 8或复杂核型异常)也具有非常重要的意义。其他具有独立不良预后意义的因素尚有:外周血细胞显著减少,尤其是血小板减少和全血细胞减少,高龄(>60岁),ALIP( ),巨核细胞异常(特别是有淋巴细胞样小巨核细胞),伴有骨髓纤维化,SCD(-)等。

一些作者选取预后意义较强而又较易得到的几个参数,设计了MDS预后的积分系统。并通过较大病例系列的回顾性分析,证明积分高组的预后较积分低组为差。认为应用这些积分系统计算患者就诊时积分,对估计预后和决定治疗方针有一定帮助。

1997年国际MDS危险分析专题讨论会综合一些大系列的MDS预后资料,经过对各个重要预后因素的逐个分析,确定骨髓原始细胞%、骨髓造血细胞染色体核型和外周血细胞减少系列数最具有预后意义。据此提出一个MDS国际预后积分系统(International Prognostic Scoring System,IPSS)将MDS分为低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ和高危四个危度组,对提示患者的生存期及白血病转变具有肯定意义。IPSS提出后,很快得到一些作者的验证和认同,现已取代其他的预后积分系统,而被广泛接受。不少作者已将它视为一个提示预后和指导治疗的临床MDS分型方案。

MDS患者的死亡原因,约半数左右是由于骨髓无效造血加重,外周血中血细胞进行性减少而招致的出血和感染。30~40%是由于发生白血病转变。10%~20%是由于与MDS无直接关系的其他疾病。

(1)肾阴虚为主型:治法:滋阴补肾填髓。

药用:制首乌、熟地、山萸肉、玉竹、枸杞子、女贞子、旱莲草、菟丝子。

(2)脾肾阳虚为主型:治法:温补脾肾,益气养血。

药用:鹿角霜、仙灵脾、肉苁蓉、巴戟天、山萸肉、熟地、枸杞子、人参、白术、云苓、甘草。

(3)热毒炽盛型:治法:清热解毒凉血。

药用:银花、连翘、生石膏、知母、生地、丹皮、黄芩、黄连、公英、青黛、白英、地丁。

(4)血瘀痰核型:治法:活血化瘀,软坚散结。

药用:川芎、当归、赤芍、红花、半夏、山慈菇、莪术、川贝、牡蛎、鳖甲、黄芪、苦参。

气功疗法,由于本病病程发展一般较缓慢,而适宜“内养功”配合治疗。 练功注重呼吸调解,并配合默念字句以诱导入静,意守丹田。姿式:坐式、站式、自由式均可。本功使大脑入静,而脏腑动的特点,对消化、血液循环都有调整功能,每日根据病情,可作1~3次,每次20~30分钟即可。

中药

(1)人参归脾丸,一日3次,一次一丸。

(2)若骨髓中原始粒细胞>5%者,可酌用青黄散(青黛:雄黄=9:1)研面混匀,盛胶囊,4~9g/日,分3次,饭后服。或六神丸, 10~30粒,一日3次。或牛黄解毒片,2~3片, 一日3次。

MDS虽然有些病例发病原因不清,但很多病例是由于生物、化学或物理等因素引起的细胞克隆性增生。因此,应采取预防措施,医务人员应认识到滥用药物的危害性,使用化疗药要慎重;放射治疗也应严格把握适应证;在有关工农业生产中接触化学品等有害物质(如苯、聚氯乙烯)时,应作好劳动保护,防止有害物质污染周围环境,以减少MDS的发病。

(一)生活调理

非特异性的预防有增强体质的作用,饮食起居的合理安排、适当的运动如太极拳之类锻炼、散步,可以自我调节身体的失衡。MDS与情绪密切相关,情绪乐观、精神愉快对防病极有意义。

(二)饮食调理

饮食得宜,可以养生、延年益寿,且可防病。在疾病治疗过程中或治疗后,通过饮食调理可避免疾病的进一步发展或复发,而有利于身体康复。

注意营养合理调配饮食,对肉类、蛋类、新鲜蔬菜的摄取要全面,不要偏食。

(三)精神调理

肝气郁结与MDS的发病关系密切,有资料提出MDS发病前有长达半年以上的较严重的精神刺激。因此提倡虚怀若谷,胸襟开阔,提高修养,在疾病调治过程中亦非常关键。

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